苯扎貝特致嚴重急性橫紋肌溶解一例

劉文豪，李彬

1 臨床資料

患者男性，71歲，因“周身酸痛3天、血尿1天”于我院門診就診。既往高血壓病史5年，平素服用硝苯地平控釋片30 mg qd控制血壓，高脂血癥病史5年，未系統診治。曾于2017年9月9日因血壓控制不良就診于社區醫院，遵醫囑停服硝苯地平控釋片，改服纈沙坦片40 mg qd，并于9月16日增加至80 mg qd，2日后因血壓控制不滿意又自行恢復使用硝苯地平控釋片30 mg qd。9月26日患者于社區醫院復診，遵醫囑改服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片62.5mg qd。患者因服藥后干咳不止，10月12日再次復診時自述膽固醇偏高，故遵醫囑停服原有藥物，改服替米沙坦40 mg qd，苯扎貝特400 mg tid。患者每日規律服藥，于10月21日晨起自行加服硝苯地平控釋片 30 mg qd，當日夜間出現雙下肢肌肉酸痛，按壓后明顯，10月23日晨起肌肉疼痛明顯加重并發展至四肢酸痛伴無力，不能自由活動，同日下午出現醬油色尿伴有泡沫，未訴明顯尿痛，10月24日經由門診收入我院。否認冠心病、糖尿病、腦血管病等慢性疾病，否認藥物過敏史，否認外傷及手術史，否認吸煙及飲酒史。入院查體：體溫：37.1℃，心 率：87次/min，血 壓：150/97mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺聽診陰性。查心電圖及超聲心動圖未見明顯異常。實驗室檢查：尿素氮14.72 mmol/L，肌酐146.07 μmol/L，肌酸激酶38 031.7 U/L，肌酸激酶同工酶726.4 U/L，甘油三酯2.06 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.71 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇0.94 mmol/L，肌鈣蛋白I、B型利鈉肽均在正常范圍。臨床診斷：橫紋肌溶解綜合征，急性腎損傷，高血壓2級，高脂血癥。

入院后每日予葡萄糖氯化鈉注射液1 000 ml補液及氯化鉀緩釋片0.5 g bid治療，并及時監測肌酸激酶和肌酐等生化指標。患者病情逐漸緩解，入院第2天后血尿消失，血清肌酸激酶逐漸下降。實驗室復查：7天后肌酸激酶1 676.90 U/L，肌酐114.20 μmol/L，尿素氮6.90 mmol/L；12天后肌酸激酶降至201.20 U/L，肌酐降至119.96 μmol/L，觀察4天后病情平穩，于2017年11月9日出院。

2 討論

既往的臨床報道中，他汀類藥物導致的橫紋肌溶解綜合征報告較多，有關于貝特類藥物的不良反應報告較少。藥理學研究顯示貝特類藥物主要是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶降低血清甘油三酯水平[1]。一項調查了252 460例服用調脂藥物患者的研究發現，單獨使用貝特類藥物治療高脂血癥時橫紋肌溶解綜合征的發病率約為2.82/10 000[2]。本病例入院時化驗顯示肌酸激酶在正常值200倍以上，檢索文獻發現類似本例的有關貝特類導致嚴重橫紋肌溶解綜合征的報告較少。

橫紋肌溶解綜合征是因各種原因所致的橫紋肌的破壞和崩解，使得細胞內的肌酸激酶、肌紅蛋白等成分進入血液循環，引起機體內環境紊亂，甚至急性腎功能衰竭的一組臨床綜合征。過量運動、擠壓和創傷、藥物不良反應、感染、流感等均可能導致橫紋肌溶解綜合征[3]。該疾病典型臨床三聯征為：肌肉疼痛、肌肉無力和醬油色尿，其中肌肉疼痛和無力最常累及腓腸肌和腰肌。血清肌酸激酶被認為是診斷橫紋肌溶解的最特異的指標，通常血清肌酸激酶升高超過正常上限5～10倍，并伴有顯著的肌肉疼痛和醬油色尿可診斷為橫紋肌溶解[3]。

本病例患者因“周身酸痛3天、血尿1天”入院，結合患者過去11天口服苯扎貝特等病史，入院化驗結果顯示肌酸激酶超過正常值200倍等，可以推測橫紋肌溶解癥與所服藥物有關。

由于患者發病迅速，其自身的情況如基礎病及合并用藥值得的我們關注。詳細詢問患者病史發現，10月13日起同時服用替米沙坦40 mg qd，10月17日至10月20日又加服硝苯地平控釋片60 mg qd控制血壓。回顧文獻發現有研究顯示替米沙坦有阻斷血管緊張素Ⅱ受體的作用之外，還可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ），替米沙坦導致血清肌酸激酶升高的情況可能與這種機制有關[4]。患者入院前3天曾合并服用硝苯地平控釋片控制血壓，硝苯地平和苯扎貝特均通過細胞色素CYP3A4酶系統代謝，因硝苯地平同時也是CYP3A4酶系統的抑制劑，同時使用苯扎貝特時會減少后者的代謝速率，使后者體內藥物濃度增加，增加橫紋肌溶解的發生風險。

患者既往無慢性腎臟疾病史，一般認為48小時內血漿肌酐增加超過0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或7天內血漿肌酐增加超過基線的1.5倍[5]，患者出現急性腎損傷。急性腎損傷是橫紋肌溶解綜合征最嚴重的并發癥，發生橫紋肌溶解時細胞破壞，大量的肌紅蛋白進入血液循環，肌紅蛋白經腎小球濾過，酸性環境下在腎小管內形成管型，導致腎小管阻塞；另一方面肌紅蛋白能清除一氧化氮（NO），導致血管收縮，如果伴有血容量不足，將會加重腎臟缺血，最終導致腎損傷。有研究發現血清肌酸激酶濃度＞5 000 IU/L的患者要密切監測，因為這類患者出現急性腎損傷的可能性更大[3]。

橫紋肌溶解綜合征臨床表現多樣，病因不一，而半數都會在3周內出現較明顯的臨床癥狀，還有一部分患者出現癥狀的時間較晚，而在臨床工作中這一部分患者可能會被忽視。一旦出現急性腎損傷等并發癥時，死亡率較高。所以在臨床診療中，當患者是高齡、女性、腎臟或肝臟功能不全、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、既往肌痛病史或血清肌酸激酶濃度升高史、多種降脂藥物聯合使用時，應該注意監測患者的肌酸激酶和肌酐。另一方面，我國目前高血壓患者高達2.7億，高脂血癥患病率達40%，并呈逐年上升趨勢，高血壓患者中近一半合并有高脂血癥[6]。高血壓合并高脂血癥患者數量多，在使用鈣拮抗劑類藥物降低血壓同時加用貝特類藥物控制血脂時，也應注意患者肌肉癥狀，當出現不明原因的肌肉乏力、疼痛，醬油色樣尿改變時更應懷疑橫紋肌溶解綜合征，以早發現，早治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突