術后殘存堵塞肺段數對肺動脈血栓內膜剝脫術效果的影響

朱家德，王海蘋，鄧隆，宋武，蔣鑫，劉盛，宋云虎，杜娟，陳伊

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）可繼發于急性肺栓塞患者抗凝溶栓不徹底，約5%左右急性肺栓塞患者在1～2年內進展為CTEPH[1-2]。美國一項流行病學研究提示CTEPH的人群發病率約為0.1%[3]。診斷為CTEPH的患者若不進行治療干預，3年生存率僅為10%左右[4]。肺動脈血栓內膜剝脫術（PTE）是治療CTEPH患者的最佳治療方式[5]，能顯著改善這類患者的血流動力學結果[6-7]、活動耐量，從而延長患者預期壽命[8-10]。術后肺動脈壓力阻力改善情況是影響PTE遠期預后的主要因素[6,11-13]。然而，PTE的推廣在國內仍十分緩慢，僅有極少數中心開展此類手術，本研究旨在總結本中心PTE結果，分析肺血栓殘存程度對術后血流動力學的影響，探討總結影響肺血栓殘存程度的可能危險因素。

1 資料與方法

1.1 入組人群與數據收集

自1997年1月至2017年12月共181例診斷為CTEPH的患者于本中心接受PTE，其中87例患者手術前后CT及右心導管檢查進行了完整全面記錄，納入本研究。手術前后CT結果主要記錄提示阻塞病變的肺段數目，右心導管記錄參數包括肺動脈壓力、肺血管阻力及心排量等。

1.2 肺血栓殘存程度對手術效果的影響及其影響因素

肺血栓殘存程度通過術后CT復查提示殘存堵塞肺段數決定，術后殘存堵塞肺段數越多，提示肺血栓殘存越多。分析統計不同殘存堵塞肺段數下肺動脈壓力阻力變化情況，包括不同殘存堵塞肺段數下的肺動脈收縮壓、肺血管阻力變化值（肺動脈壓力阻力變化值=術前右心導管提示壓力阻力值-恢復室末次右心導管顯示壓力阻力值）。

先根據術后CT提示殘存堵塞肺段數將患者分為0～2段組、3～4段組、5～6段組和7～8段組；再根據ANOVA方差分析比較不同殘存堵塞肺段數的患者血流動力學變化的差別，通過Post-Hoc Bonferroni分析得到出現明顯血流動力學變化差異的殘存堵塞肺段數臨界值，殘存堵塞肺段數在臨界值及以內的能夠獲得最大血流動力學變化者定義為肺血栓殘存理想組，殘存堵塞肺段數在臨界值以上定義為肺血栓殘存過多組。比較肺血栓殘存過多組及肺血栓殘存理想組間術后三尖瓣反流、血流動力學參數及術后并發癥發生率之間的差別。

肺血栓殘存過多組為陽性終點事件，將性別、年齡、術中病理結果等14項結果納入危險因素分析，以找出可能影響肺血栓殘存分組的影響因素，單因素檢驗結果提示P＜0.05的危險因素均納入多因素分析，以確定影響肺血栓殘存分組的最終影響因素。

1.3 統計學方法

連續性變量表示為均數±標準差，分類變量以具體數字表示。配對相關樣本行配對樣本t檢驗明確手術前后改善情況，相互獨立樣本間比較行獨立樣本t檢驗，分類變量比較行卡方檢驗。所有提示P＜0.05的統計分析結果，視為差異有統計學意義。使用Logistic回歸分析計算可能影響終點事件的影響因素，統計各影響因素的危險比值比及P值，單因素分析中提示P＜0.05的影響因素均納入多因素分析中，以確定對終點事件發生最可能的獨立影響因素。

2 結果

2.1 87例患者臨床基本資料（表1）

87例患者術前抗凝治療情況為56例（64.4% ）患者常規服用華法林治療，19例（21.8%）患者口服新型口服抗凝藥物治療，另外12例（13.8% ）患者術前無明確抗凝藥物治療史。口服華法林治療患者入院第1天內國際標準化比值（INR）為1.56±0.45。超聲心動圖檢查提示右心室前后徑為（35.33±9.66）mm，42例（48.3% ）患者合并中量及以上三尖瓣反流。

表1 87例患者臨床基本資料 （）

表1 87例患者臨床基本資料 （）

注：INR：國際標準化比值；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LVEDD：左心室舒張末期內徑；LVEF：左心室射血分數；RVD：右心室前后徑。1 mmHg=0.133 kPa

項目 數值男性[例(%)]64(73.6)年齡(歲) 47.31±12.30 NYHA心功能分級[例(%)]Ⅰ級 0(0)Ⅱ級 23(26.4)Ⅲ級 52(59.8)Ⅳ級 12(13.8)病史(月) 55.41±56.42合并深靜脈血栓疾病[例(%)]48(55.2)合并自身免疫疾病[例(%)]9 (10.3)術前抗凝治療情況[例(%)]華法林 56(64.4)新型口服抗凝藥 19(21.8)血液學檢查INR 1.56±0.45 D-二聚體(mg/L) 0.95±1.25 NT-proBNP (pg/ml) 1 544.02±1 455.98超聲心動圖結果LVEDD (mm) 39.89±7.66 LVEF (%) 66.68±10.17 RVD (mm) 35.33±9.66三尖瓣反流中量及以上[例(%)]42(48.3)超聲預測肺動脈收縮壓(mmHg) 91.25±26.22 6分鐘步行距離(m) 371.85±83.82

2.2 87例患者手術結果

87例接受肺動脈血栓內膜剝脫術患者中18例（20.7%）于深低溫間斷低流量下手術，69例（79.3%）于深低溫停循環下手術治療，平均停循環時間（40.49±16.04）min，平均體外循環時間（229.96±60.36）min，術后平均呼吸機使用時間（106.31±136.30）h，術后恢復室停留時間（7.14±7.58）d，術后住院天數（16.61±9.35）d。血流動力學改善明顯，肺動脈收縮壓從（86.22±20.17）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 降低 至（42.60±16.83）mmHg，肺 動 脈 平 均 壓 從（50.06±11.82）mmHg降低至（25.62±9.65）mmHg，肺 血 管 阻 力 從（868.30±394.85） dyn/（s·cm5）降低 至（388.54±317.04） dyn/（s·cm5），超 聲 心 動圖提示右心室前后徑從（35.33±9.66）mm降低至（25.23±5.36）mm，三尖瓣反流程度明顯改善[中量以下/中量及以上：術前45例（51.7%）/42例（48.3%） vs 術后81例（93.1%）/6例（6.9%），P＜0.01]。

2.3 術后殘存堵塞肺段數與血流動力學情況

87例患者中1例（1.1%）因圍術期死亡未行術后CT檢查，其余86例（98.9%）均于術后2周內復查肺血管CT及右心導管檢查。CT提示殘存堵塞肺段數情況：0、1、2、3、4、5、6、7、8段分別為34、15、17、3、4、3、5、2、3例患者。

不同肺段的肺血管阻力變化、肺動脈收縮壓情況見圖1、2。Anova檢驗結果提示9組間肺動脈阻力壓力情況存在明顯差異（P＜0.05）。隨著殘存堵塞肺段數增加，肺動脈壓力阻力變化值逐漸降低，即術后殘存堵塞肺段數越多，肺動脈壓力阻力改善值越低。

圖1 肺血管阻力變化情況分布

圖2 肺動脈收縮壓變化情況分布

根據術后殘存堵塞肺段數將86例患者分為4組：0～2段組（n=66）、3～4段組（n=7）、5～6段組（n=8）和7～8段組（n=5）。ANOVA檢驗提示4組間肺動脈壓力阻力變化值仍存在明顯差異（P＜0.05）；Post-hoc Bonferroni檢驗結果提示3～4段組、5～6段組和7～8段組在術后肺動脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值方面，差異均無統計學意義（P均＞0.05）；3～4段組、5～6段組和7～8段組與0～2段組間差異均存在統計學意義（P均＜0.05），具體見表2。即殘存阻塞肺段數為0～2段的患者為肺血栓殘存理想組（n=66,76.7%，66/86），3～4段組、5～6段組和7～8段組即殘存阻塞肺段數在≥3段患者為肺血栓殘存過多組（n=20，23.3%，20/86）。

表2 4組不同術后殘存堵塞肺段數患者術后肺動脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值比較（）

表2 4組不同術后殘存堵塞肺段數患者術后肺動脈收縮壓變化值及肺血管阻力變化值比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa。與0～2段組比*P＜0.05

術后殘存堵塞肺段數 術后肺動脈收縮壓變化值(mmHg) 術后肺血管阻力變化值[dyn/(s·cm5)]0～2段組(n=66) 49.61±21.11 541.94±342.64 3～4段組(n=7) 38.00±14.71* 338.75±360.73*5～6段組(n=8) 17.13±20.36* 271.37±560.61*7～8段組(n=5) 16.00±14.70* 189.85±281.53*P值 0.000 0.040

2.4 肺血栓殘存分組對手術結果的影響（表3）

87例接受PTE患者術后僅1例（1.1%）因反復肺部感染、感染性膿毒血癥及惡性心律失常死亡。32例（36.8%）患者術后出現不同程度并發癥。86例存活患者中嚴重肺部相關并發癥包括灌注肺和（或）肺動脈高壓危象3例（3.5%），術后并發癥包括中樞神經系統并發癥15例（17.4%），肺部感染7例（8.1%），二次開胸5例（5.8%），體外膜肺置入2例（2.3%），體外透析治療1例（1.2%），氣管切開4例（4.7%），心包積液3例（3.5%）。肺血栓殘存過多組較肺血栓殘存理想組術后肺動脈壓力阻力明顯升高，術后三尖瓣反流改善情況明顯較差，術后住院時間明顯更長（P均＜0.05）。

2.5 可能影響肺血栓殘存分組的影響因素（表4）

以患者術后殘存堵塞肺段數屬于肺血栓殘存過多組為影響因素分析的終點事件，將患者術前病史時間、性別、年齡等情況納入Logistic影響因素分析以得到影響患者肺血栓殘存分組的影響因素。單因素分析提示手術年份（OR=0.905，95%CI：0.825～0.994，P=0.037）及術前合并深靜脈血栓性疾病患者（OR=0.261，95%CI：0.089～0.768，P=0.015）是影響肺血栓殘存程度的主要保護性因素。多因素危險因素分析結果提示術前合并深靜脈血栓性疾病患者為影響剝脫肺血栓殘存分組的主要保護性影響因素（OR=0.289，95%CI：0.096～0.868，P=0.027）。

表3 肺血栓殘存分組的術后結果比較（）

表3 肺血栓殘存分組的術后結果比較（）

注：預后不良是指術后發生灌注肺、肺高壓危象或因心功能不全、腎衰竭等原因需進行體外膜肺、血液透析治療的患者。1 mmHg=0.133 kPa

術后肺動脈收縮壓 (mmHg) 37.76±13.29 56.40±19.08 0.000術后肺動脈平均壓 (mmHg) 22.92±7.91 32.95±10.64 0.000術后肺血管阻力[dyn/ (s·cm5)]322.92±265.27 599.36±388.57 0.006術后右心室前后徑 (mm) 24.85±5.55 26.58±4.15 0.212術后三尖瓣反流情況[例 (%)]0.021少量以下 41 (62.1 ) 7 (35.0)少量及少中量 23 (34.8) 9 (45.0)中量及以上 2 (3.0) 4 (20.0)預后不良[例 (%)]3 (4.5) 1 (5.0) 1.000呼吸機使用時間 (h) 91.80±109.11 132.14±181.32 0.290重癥監護室停留時間 (d) 6.97±5.44 8.90±11.19 0.309術后住院時間 (d) 15.25±8.41 20.45±11.16 0.029

表4 肺血栓殘存分組的單因素分析影響因素

3 討論

近年來本中心PTE圍術期療效逐漸接近國際頂級水平[14]。本中心手術入路為左右肺動脈縱行切口，切口遠端至雙側肺門附近。位于主干、肺葉動脈內的血栓及增厚內膜能在手術中徹底清除，位于肺段水平的殘存堵塞肺段數是影響術后血流動力學改善的關鍵因素。圣地亞哥醫學中心為開展PTE全球最大單中心，該中心總結其手術要點主要包括以下三個方面[15]：（1）建立正確的剝脫層面；（2）深低聞停循環下進行手術；（3）雙側剝脫，必須剝脫到鼠尾狀末端即亞段以遠水平。值得注意的是，即使進行了徹底的PTE，術后仍有肺動脈血栓再發的風險，尤其在段水平動脈位置，由于其管徑較細而通過血流較少，容易出現再發性血栓栓塞。本中心于術后當天開始常規予以肝素泵入抗凝治療，維持活化部分凝血活酶時間（APTT）在55～65 s之間。術后第1天開始使用華法林，維持INR 2.0～3.0，待INR達標后可停用肝素治療。期間連續監測D-二聚體水平。綜上所述，充分的術中剝脫及術后抗凝，是保證PTE徹底程度的關鍵所在。

PTE通過剝脫肺動脈內血栓及增厚內膜，增加肺動脈灌注面積而降低肺動脈壓力阻力，因此，徹底的PTE是取得理想血流動力學結果的直接前提。由于肺段動脈開口位于較深水平，暴露十分困難，因此很難保證一次性剝脫所有肺段動脈，本研究通過術后CT對肺段血管的重建，統計86例患者術后殘存堵塞肺段數以評價手術剝脫效果，其中僅34例（39.5% ）患者術后所有肺段動脈通暢無堵塞，66例（76.7%）患者術后殘存肺段數在0～2段，20例（23.3%）患者術后殘存肺段數在2個以上，根據本研究統計結果，術后殘存堵塞肺段數在0～2段時能取得最佳的血流動力學改善，因此術后殘存堵塞肺段數在2段及以下為徹底的PTE標志。本中心約有76.7%的患者獲得了徹底剝脫。

本研究發現肺血栓殘存分組是決定術后肺動脈壓力阻力的關鍵因素，肺血栓殘存理想組術后的肺動脈壓力阻力水平明顯低于肺血栓殘存過多組。術后肺動脈壓力阻力改善情況是決定PTE后遠期療效及圍術期死亡風險的關鍵因素[12,16]。影響術后肺動脈壓力阻力變化的主要因素包括女性患者[17]、術中病理加州大學圣地醫學中心（UCSD）分型[13]、是否合并慢性阻塞性肺疾病[18]、是否合并自身免疫病[19]等。同時，本研究結果提示肺血栓殘存量亦可明顯影響術后三尖瓣反流情況及術后住院時間。因此，對于術中未能進行徹底剝脫的患者，必要時可于術中同期行三尖瓣成形術，有研究報道術后三尖瓣反流的存在會大幅度增加術后心房顫動和持續肺動脈高壓的發生概率[20]，而三尖瓣成型可降低術后三尖瓣殘余分流概率并減少術后持續性肺動脈高壓發生的可能[21]。術中未能徹底剝脫導致術后肺血栓殘存過多的患者術后應常規服用肺動脈靶向藥物治療，以進一步降低肺動脈壓力阻力[22-23]，密切隨訪期右心導管結果，對于肺動脈壓力阻力持續不緩解甚至合并遠期心功能改善不佳的患者，必要時予以球囊擴張治療[24-25]。

本研究未發現外周型病變為肺血栓殘存過多的可能危險因素，這可能是由于本研究中僅有11例患者（12.6% ）為外周型病變。根據本研究危險因素分析結果，手術年份與深靜脈血栓病史為影響患者肺血栓殘存量的主要影響因素，隨著手術年份的延長手術經驗的積累，越能對患者進行充分的剝脫手術，然而，目前國際上尚無文章報道合并深靜脈血栓為影響手術肺血栓殘存量的影響因素，本研究多因素分析亦提示合并深靜脈血栓病史為手術剝脫效果的獨立保護性影響因素，這可能一方面是因為國外相關研究未將深靜脈血栓病史納入危險因素分析，另一方面，深靜脈血栓性來源的肺動脈栓塞可能與肺動脈內原發性形成的血栓在病理機制上有所不同，從而導致二者在剝脫難度上有所不同，且來源于深靜脈系統血栓直徑較大，往往多隨血液循環停留在肺動脈近端管徑較粗位置利于術中剝脫。此外，非深靜脈血栓來源的肺動脈內血栓形成的患者可能在剝脫后肺段水平更容易出現再發性血栓形成，然而，其具體原因尚需進一步探討。

結語: 肺血栓殘存分組是決定術后血流動力學改善的直接影響因素，術后殘存堵塞肺段數在2個及以內為取得最佳血流動力學改善結果的理想肺血栓殘存水平。影響肺血栓殘存量的主要因素包括手術年份及術前是否合并深靜脈血栓病史。其中術前合并深靜脈血栓病史的患者術后更容易取得理想的肺血栓殘存水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突