肝臟纖維化程度評分在住院心力衰竭患者風險評估中的應用

張琦，張榮成，姚佑楠，張宇輝，張健

心力衰竭作為一種臨床綜合征，其臨床結局不僅取決于心臟本身的功能，還包括心臟與其他器官功能的相互影響，其中，心臟和肝臟的相互作用尤為重要[1-3]，這其中既包括心力衰竭引起的肝臟缺血及淤血性損害，也包括肝臟病變對心血管結構和功能的影響。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是近年來備受關注的新型心血管危險因素之一[4-6]，研究表明，其肝臟病變的程度與心肌重構[7]、左心室舒張功能障礙[8]等心臟結構和功能改變[9]具有相關性。Fibrosis-4指數和NAFLD纖維化評分（NFS）是兩種無創評估NAFLD患者肝臟纖維化程度的指標[10]。此外，這兩種評分還可以用來預測NAFLD相關心血管疾病的發生風險[11]，NAFLD合并急性心力衰竭的患者的預后[12]，以及心力衰竭患者的死亡和再入院風險[13-15]。但其住院心力衰竭患者出院后風險評估中應用價值尚不明確。因此，本研究旨在探討和比較Fibrosis-4指數和NFS在住院心力衰竭患者出院后臨床不良結局的應用價值。

1 資料與方法

本研究采用回顧性觀察研究設計。選取2009年3月至2015年5月在我院心力衰竭中心住院患者528例，其中男性391例，女性137例，平均年齡為（58.73±15.17）歲。隨訪截止日期為2018年3月，中位隨訪時間為1 625天。有247例（46.8%）患者發生終點事件。根據隨訪截止日期是否發生全因死亡事件將患者分為存活組（281例，53.2%）和死亡組（247例，46.8%）。

入選標準：（1）納入的患者住院期間均有完整的病例資料及終點事件的發生情況。（2） 性別不限，年齡≥18歲，臨床診斷為心力衰竭，篩選病例期間的心力衰竭診斷標準參照中國心力衰竭診斷和治療指南2014[16]。排除標準：（1）確診慢性肝膽疾病（病毒性肝炎、酒精性肝硬化、膽囊炎、膽結石等）；（2）急性冠狀動脈綜合征；（3）嚴重心臟瓣膜病、惡性腫瘤；（4）患者失訪。

臨床資料收集及終點事件定義：采集患者人口學資料，包括性別、年齡及體重指數（BMI）；合并疾病，包括冠心病、高血壓、糖尿病及心房顫動等；入院時NYHA心功能分級；住院期間的超聲心動圖所測量的左心室射血分數（LVEF）；出院前最后一次的實驗室檢查，包括血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白蛋白、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；出院時的口服藥物種類。隨訪方式為電話隨訪，自出院后每6個月電話隨訪1次，記錄是否發生終點事件及發生時間。終點事件定義為全因死亡，即由于任何原因所導致的患者死亡。根據是否發生終點事件分組進行基線資料比較。

Fibrosis-4指數和NFS的計算[17-18]：Fibrosis-4指 數=年 齡（歲）×AST（U/L）/PLT（×109/L）年 齡（歲）+0.094 × BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是=1，否=0）+0.99×（AST/ALT）-0.013×PLT（×109/L）-0.66×白蛋白（g/dl）

相關指標的定義：冠心病定義[19]為患者具有典型的癥狀，既往或住院期間接受選擇性冠狀動脈造影，經目測法證實的任何一支冠狀動脈狹窄超過50%，或者經冠狀動脈CT檢查有明確嚴重冠狀動脈病變，或者經心電圖或心肌酶學變化診斷心肌梗死，但未能行冠狀動脈造影或者冠狀動脈CT檢查的患者。高血壓定義[20]為住院期間三次非同日測量均為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥ 90 mmHg，以及既往有高血壓病史正在服用降壓藥物的患者。糖尿病定義[21]為住院期間空腹血糖水平＞7.0 mmol/L， 口服糖耐量試驗（OGTT）測定的2小時血糖水平 ＞11.1 mmol/L，以及既往有糖尿病病史正在服用降糖藥物的患者。空腹血糖受損定義[21]為空腹血糖＞7.0 mmol/L。估算腎小球濾過率（eGFR）根據MDRD公式計算得出。慢性腎功能不全定義[22]為eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）。因eGFR及NT-proBNP呈明顯的偏態分布，因此將兩個變量進行對數轉換為lgeGFR和lgNT-proBNP納入分析。

統計學分析：連續型變量采用均數±標準差或中位數（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗。分類變量采用數量及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以Kaplan-Meier生存曲線分析評價不同分組患者的全因死亡率是否有差異。采用三種多因素模型Cox回歸分別對不同Fibrosis-4指數及NFS水平與終點事件進行相關性分析。模型1只納入Fibrosis-4指數及NFS進行單因素分析；模型2納入包括性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素及LVEF進行調整；模型3納入模型2的所有變量以及lgNT-proBNP進行調整。所有數據都采用SPSS 24.0統計軟件包進行分析。以AUC評價和比較兩種評分對終點事件的預測價值。采用Medcalc 17.115 統計軟件包進行AUC的比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與存活組比，死亡組患者的年齡、合并冠心病、糖尿病、腎功能不全、NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級的比例、總膽紅素、直接膽紅素、GGT、lgNTproBNP、Fibrosis-4指數、NFS以及利尿劑的應用比例均較高（P均＜0.05，表1）。而在BMI、收縮壓、LVEF、Hb、PLT、白蛋白、ALT、lgeGFR、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的比例等方面均較低（P均＜0.05，表1）。兩組患者在性別、高血壓、心房顫動、心率、空腹血糖、AST、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的比例方面差異均無統計學意義（P均＞0.05， 表1）。

表1 不同臨床結局患者的基線特征

不同Fibrosis-4指數組患者終點事件的發生風險：根據Fibrosis-4指數進行三等分組，Fibrosis-4指數＜1.27組患者176例，Fibrosis-4指數1.27～1.99組患者176例，Fibrosis-4指數≥2.00組患者176例。Kaplan-Meier曲線圖顯示，Fibrosis-4指數三等分組終點事件的發生率差異有統計學意義（P＜0.001，圖1）。

不同NFS組患者終點事件的發生風險：根據NFS進行三等分組，NFS＜-1.93組患者175例，NFS-1.93～-0.67組患者177例，NFS≥-0.68組患者176例。Kaplan-Meier曲線圖顯示，NFS三等分組終點事件的發生率差異有統計學意義（P＜0.001，圖2）。

圖1 Fibrosis-4指數三等分組Kaplan-Meier曲線圖

圖2 NFS三等分組Kaplan-Meier曲線圖

不同Fibrosis-4指數組患者與終點事件發生風險的相關性：采用多因素Cox回歸模型對終點事件進行相關性分析。在校正了性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素LVEF及lgNT-proBNP后發現，Fibrosis-4指數≥2.0組患者的全因死亡風險是Fibrosis-4指數＜1.27組患者的1.958倍（95%CI：1.338～2.866，P=0.001），而Fibrosis-4指數1.27～1.99組患者與Fibrosis-4指數＜1.27組患者全因死亡風險相比，只有增高的趨勢，而差異無統計學意義（HR=1.458，95%CI：0.994～2.139，P=0.053）（表2）。

不同NFS組患者與終點事件發生風險的相關性：采用多因素Cox回歸模型對終點事件進行相關性分析。在校正了性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素LVEF及lgNT-proBNP后發現，NFS≥-0.68組患者的全因死亡風險是NFS＜-1.93組患者的2.160倍（95%CI：1.475～3.165，P＜0.001），NFS 1.93～-0.67組患者的全因死亡風險是NFS＜-1.93組患者的1.706倍（95%CI：1.183～2.458，P=0.004）（表3）。

表2 不同Fibrosis-4指數組患者與終點事件發生風險的相關性

表3 不同NFS組患者與終點事件發生風險的相關性

Fibrosis-4指數與白蛋白、直接膽紅素及lgNT-proBNP對終點事件預測價值的比較：圖3顯示， Fibrosis-4指數相比白蛋白和直接膽紅素有更好的預測價值（AUC分別為0.714 vs 0.637，P=0.011；0.714 vs 0.621， P＜0.001），但相比lgNTproBNP，兩者差異無統計學意義（AUC：0.714 vs 0.749，P=0.220）。

NFS與白蛋白、直接膽紅素及lgNT-proBNP對終點事件預測價值的比較：圖3顯示，NFS指數相比白蛋白和直接膽紅素有更好的預測價值（AUC分 別 為0.697 vs 0.637，P=0.034；0.697 vs 0.621，P=0.034），但相比lgNT-proBNP，兩者差異無統計學意義（AUC：0.697 vs 0.749，P=0.079）。

Fibrosis-4指數與NFS對終點事件的預測價值比較： 圖2顯示，Fibrosis-4指數與NFS預測價值差異無統計學意義（AUC：0.714 vs 0.697，P=0.277）

圖3 Fibrosis-4指數與NFS、白蛋白、直接膽紅素以及lgNT-proBNP對終點事件預測能力比較的ROC曲線

3 討論

本研究顯示，Fibrosis-4指數和NFS均可以獨立預測住院心力衰竭患者遠期的全因死亡率，兩種評分越高，提示患者肝臟纖維化程度越重，肝硬度越高，心力衰竭患者臨床結局越差，提示兩種評分均可作為住院心力衰竭患者風險評估的工具，且應用價值優于白蛋白和直接膽紅素，但兩者之間比較差異無統計學意義。

心力衰竭患者由于心輸出量下降和循環淤血會造成不同程度的肝功能損害，肝臟長期淤血會引起肝臟缺血缺氧，誘發氧化應激反應，引起肝臟發生缺血性肝炎或淤血性肝病[23]，在病理上表現為肝纖維化程度增加。此外，對于合并NAFLD的患者，脂質累積也是引起肝硬度增加和心血管事件發生的預測因素之一[24]。有證據表明，作為一種無創評估肝臟硬度的評分，Fibrosis-4指數的水平與超聲心動圖中反應容量負荷的參數（左心房，下腔靜脈寬度等）具有相關性[14]，并可以獨立預測心力衰竭患者的全因死亡率和1年內的再入院率。本研究不僅驗證了既往研究的結果，還通過ROC曲線對其預測價值進行評估，結果發現，Fibrosis-4指數對住院心力衰竭患者出院后全因死亡具有一定的預測價值。

與Fibrosis-4指數相似，NSF則是一種評估NAFLD患者肝臟硬度的指標之一，對于評估NAFLD患者肝硬度及遠期預后方面有一定的價值。由于其計算公式中包含了白蛋白，BMI等與心力衰竭預后相關的因素，其在心力衰竭患者肝硬度及風險評估方面的應用值得研究。有證據表明，NFS與慢性心力衰竭患者心功能狀態，血清NT-proBNP均具有相關性，并且對心血管事件發生風險具有獨立的預測價值[13]，此外，對射血分數保留型心力衰竭患者的研究也表明，NFS與患者的右心房壓力，左心房容積具有相關性，并且是全因死亡的獨立預測因子[15]。本研究的結果與上述研究結果一致，在調整了上述混雜因素后，NFS仍保持對全因死亡事件獨立的預測價值。

最新研究發現，在心力衰竭早期患者中肝臟硬度的變化與心力衰竭的進展有相關性[25]，因此，早期應用肝硬度的評分體系來對心力衰竭患者進行風險評估具有一定的可行性，但各種評分系統的預測價值如何尚未明確。本研究通過ROC曲線分別比較了Fibrosis-4指數和NFS與其他包括白蛋白、直接膽紅素及lgNT-proBNP等已經證實的心力衰竭預測指標后發現，Fibrosis-4指數、NFS和lgNT-proBNP三者的預測價值無明顯差異，且均優于白蛋白和直接膽紅素，提示Fibrosis-4指數和NFS對住院心力衰竭患者風險評估中均有一定的應用價值。

心力衰竭患者住院期間常發生不同程度的肝功能異常，既往研究表明，肝功能失代償導致的高膽紅素血癥[26]，尤其是直接膽紅素的增高[27]，低白蛋白血癥[28]都提示急性心力衰竭患者血流動力學惡化及預后不良[29-30]。基于這些肝功能指標建立的評分系統Child-Turcotte-Pugh評分（包括膽紅素、白蛋白及凝血時間延長）對住院心力衰竭患者風險評估中具有很好的應用價值[31]。相比之下，本研究所采用的評分系統主要評估的是肝纖維化程度，能夠反應早期肝臟的病變程度，在長期隨訪中對臨床結局也具有很好的預測價值，提示肝臟早期病變與心力衰竭患者遠期預后的相關性。因此，在臨床上對心力衰竭患者管理中要注意監測轉氨酶和血小板的變化，特別是在應用包括他汀，胺碘酮，華法林等對肝臟功能有影響的藥物時，這些指標的改變都可能提示肝臟硬度的變化，如果不能及時得到改善，可能會影響心力衰竭患者的遠期預后。

本研究存在以下幾點局限性，首先，由于是回顧性隊列設計，不能避免會有選擇性偏倚。其次，本研究沒有觀察到患者在出院后隨訪中肝功能變化情況，沒有深入分析出院后不同時間內Fibrosis-4指數和NFS的變化與預后的相關性。最后，由于缺乏肝臟病理活檢，以及包括磁共振成像、超聲等影像學檢查，我們只能用無創評分體系來預測肝臟纖維化程度，敏感度和特異度有限，希望將來的研究能用更好的檢查手段驗證肝臟病變程度在心力衰竭患者終點事件的預測價值。

總之，Fibrosis-4評分和NFS兩種反應肝臟纖維化程度的評分，可以作為住院心力衰竭患者風險評估工具，簡單易行，且都具有良好的應用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突