肉桂治療神經系統疾病的研究進展

鄭 娜，徐 宏，盧昌均，安紅偉，周哲屹，頓玲露

(柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001)

肉桂屬樟科常綠喬木植物肉桂的干皮或粗枝皮，幾個世紀以來，肉桂作為一種常見的香料廣泛應用于世界各地。而作為臨床常用藥，肉桂對健康的影響也被廣泛研究，如抗炎特性、抗微生物活性、抗心血管疾病和抗癌等[1]。除以上特性外，肉桂還被報道有對抗神經系統疾病的作用，如老年癡呆癥和帕金森氏癥等。神經系統疾病作為危害人類健康的主要因素及醫學難題之一，對其相關機制的研究也在不斷深入。本文將近些年來肉桂在神經系統疾病中的研究進展作一綜述，以期對肉桂治療神經系統疾病的進一步研究及藥物的開發提供參考。

1 肉桂與神經系統疾病

1.1 肉桂與阿爾茲海默病

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以學習和記憶能力減退等認知障礙為主要臨床表現的神經退行性疾病，目前該病的發病機制尚不明確，一般認為β淀粉樣蛋白的產生過多或對其的清除障礙，過多的β淀粉樣蛋白在腦部的沉積是導致病理變化的關鍵因素之一。楊坦[2]研究發現肉桂通過抗氧化作用有效改善了AD大鼠認知障礙現象，提高了海馬突觸可塑性，并顯著提高海馬腦組織中SOD和GSH-Px活性，降低MDA了含量。Modi等[3]研究表明口服肉桂粉可以通過降低二氫乙硫胺(DHE)和硝基酪氨酸染色、降低同型半胱氨酸水平及增加還原型谷胱甘肽的水平抑制AD轉基因小鼠模型中海馬體的p21rac的活化和氧化應激，同時口服肉桂粉可以抑制神經細胞凋亡和神經膠質的激活，減少Aβ在海馬體的沉積，以及保護轉基因小鼠的記憶和學習能力。Ramshini等[4]的觀察結果表明，肉桂的提取物可以直接嵌入淀粉樣蛋白的早期聚集物中，并通過干擾介子相互作用抑制淀粉樣蛋白的形成。Anderson等[5]研究數據表明，肉桂緩解了高脂肪/高果糖(HF/HFr)飲食對行為、腦胰島素信號和AD相關變化的不良影響，指出肉桂的神經保護作用與改善整個身體的胰島素敏感性以及大腦相關的變化有關。Frydman-Marom等[6]研究發現肉桂萃取物明顯抑制了毒性Aβ寡聚體的形成，并阻止了Aβ對神經元PC12細胞的毒性作用。肉桂萃取物延長了AD果蠅模型的壽命，完全恢復了果蠅的運動缺陷，并且完全消除了果蠅大腦中的Aβ42。此外，AD轉基因小鼠模型口服肉桂萃取物后，56kDa Aβ寡聚體和斑塊明顯減少，并且改善了模型鼠的認知功能。因此，肉桂對預防和治療AD具有潛在研究價值。

1.2 肉桂與帕金森

帕金森癥(Parkinson’s disease，PD)是繼AD后第二大常見的神經退行性疾病，65歲及以上人群的患病率為2%[7]，其特征是在腦實質和紋狀體上有選擇性的多巴胺神經元丟失，這可導致運動遲緩、靜息性震顫、強直和體位不穩等運動癥狀。Bae等[8]研究發現肉桂醛對1-甲基-4-1、2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的PD小鼠模型具有神經保護作用及自噬抑制作用，肉桂醛可抑制PD小鼠模型灰質中選擇性多巴胺能神經元死亡，并且降低MPTP對微管相關蛋白輕鏈3斑點的刺激，此外，肉桂醛抑制了MPTP小鼠黑質中p62的下調，同時研究還發現，肉桂醛可以減少1-甲基-4-苯基吡吡離子(MPP+)-誘導的PD細胞模型中BE(2)-M17細胞死亡的數量。Khasnavis和Pahan研究發現，肉桂的代謝物苯甲酸鈉，通過調節甲羥戊酸代謝產物和p21ras上調DJ-1的表達[9,10]。DJ-1是一種主要的神經保護蛋白，它能保護細胞免受氧化應激損害，而氧化應激在PD的發病機制中起著重要的作用[11]。Jana A等[12]發現肉桂及其代謝物苯甲酸鈉可通過PKA-CREB信號通路上調小鼠中樞神經系統中腦源性神經營養因子(brain-derived neurotropic factors, BDNF)和神經營養因子-3(neurotrophin-3, NT-3)的水平，同時苯甲酸鈉增加了人神經元和星形膠質細胞中BDNF和NT-3的表達，研究指出肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉對各種神經退行性疾病的治療均有重要意義。

1.3 肉桂與多發性硬化

多發性硬化(multiple sclerosis, MS)是中樞神經系統中常見的以炎性脫髓鞘為主要特點的自身免疫性疾病，盡管對MS的發病機制進行了大量的研究，但仍沒有有效的治療方法。目前，MS的藥物治療主要以激素類為主，而此類藥物長期使用副作用較大且費用昂貴，因此，為MS尋求一種安全、有效和經濟的治療方法是十分必要的。Mondal等[13]研究發現口服肉桂粉可抑制雌性PLP-TCR轉基因小鼠和過繼轉移小鼠復發緩解型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)模型的臨床癥狀，并且抑制了雄性C57/BL6小鼠EAE模型的臨床癥狀。同時，口服肉桂粉可降低血管壁的損傷、維持血腦屏障和血脊髓屏障的完整性、抑制炎癥反應、規范化髓鞘基因的表達、阻斷EAE小鼠模型中樞神經系統中髓鞘脫失。研究還發現肉桂通過減少NO的產生增加了調節性T細胞(Treg)的數量，而抗CD25抗體對Tregs的阻斷作用使肉桂喪失了對EAE模型的保護作用。

1.4 肉桂與腦缺血性損傷

缺血性中風是導致死亡和殘疾的全球第三大常見原因[14]，目前治療急性缺血性中風的方法是服用溶栓劑及組織纖維蛋白溶酶原激活劑。然而，由于治療窗的限制，只有1%～2%的患者能有機會接受溶栓治療[15]。因此，探索新的治療方法是一項艱巨的任務。越來越多的證據表明，腦缺血/再灌注損傷與興奮毒性、活性氧的過量生成、線粒體功能障礙、炎癥反應、神經元細胞凋亡[16]、血腦屏障的滲透性[17]等有關。一項研究報表明，大鼠腦缺血性損傷后，在不同的時間間隔給予肉桂提取物cinnamophilin進行治療，cinnamophilin對大鼠腦缺血性損傷起到了保護作用。結果發現，這一效應對減少腦梗死有相當大的影響(34%～43%)[18]。cinnamophilin還明顯降低了實驗大鼠器官型海馬腦片中糖氧剝奪誘導的神經細胞損傷。Panickar等[19]發現從肉桂水溶性的萃取物中分離出來的物質三聚體1(procyanidin type-A trimer, trimer 1)可以通過控制胞內鈣離子的運動來減少神經膠質細胞的腫脹，并且三聚體1也大大減輕了糖氧剝奪導致的谷氨酸攝取的減少，而且研究發現三聚體1可能是通過對線粒體的調節而發揮保護作用。

1.5 肉桂與脊髓缺血

脊髓缺血被認為是引起中樞神經系統嚴重疾病和并發癥的主要原因之一。在一些脊髓缺血動物模型中，可出現暫時性運動障礙或永久性截癱等災難性的功能障礙和殘疾。然而，目前對缺血和缺血再灌注誘導的脊髓神經細胞凋亡的機制還不明確。星形膠質細胞是哺乳動物中樞神經系統中的一種膠質細胞，是大腦中數量最多的細胞。最近研究發現，星形膠質細胞在脊髓損傷過程中有保護作用，而在缺血/再灌注過程中星形膠質細胞功能障礙的關鍵原因在于神經元細胞凋亡[20]。線粒體的氧化應激也被認為是導致疾病和細胞死亡的因素之一[21]。Chi等[22]研究發現，從肉桂皮中分離出的一種a型原花青素桂皮丹寧B-1可保護星形膠質細胞不受氧-葡萄糖-血清的剝奪和再氧化引起的細胞凋亡。同時，桂皮丹寧B-1促進了星形膠質細胞的增殖，而細胞外調節蛋白激酶(ERK)抑制劑則逆轉了這種作用。結果表明，桂皮丹寧B-1可通過ERK通路促進星形膠質細胞的增殖來保護星形膠質細胞不受氧-葡萄糖-血清的剝奪/再氧化誘導的細胞凋亡。因此，桂皮丹寧B-1作為一種抗氧化劑，可能在中樞神經系統缺血/再灌注過程中對星形細胞起到保護作用。

1.6 肉桂與焦慮癥和抑郁癥

抑郁癥是一種慢性精神分裂疾病，影著響世界上近21%的人口，并對社會造成了巨大的負擔。情緒抑郁的人表現為悲傷、焦慮、絕望、無助、內疚和對日常工作及社會關系失去興趣。目前主要有三種經典的抗抑郁藥物，其中包括三環類抗抑郁藥、選擇性血清再吸收抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。雖然這些藥物有抗抑郁作用，但仍對相當大數量的人無明顯的治療作用。此外，這些藥物還伴有許多不良反應。因此，對療效高副作用少的新藥開發是十分必要的。Sohrabi等[23]研究發現，連續14 d腹腔注射不同劑量的肉桂精油明顯縮短懸尾實驗和強迫游泳實驗中抑郁癥模型小鼠的不動時間，且高劑量肉桂精油組小鼠較對照組小鼠能更長時間停留和更多次數進入高架十字迷宮的開放臂。Cheng等[24]研究結果顯示肉桂精油可以顯著增加小鼠在礦場實驗的中央格、明暗箱實驗的照明區域和高架十字迷宮實驗的開放臂停留時間。此外，小鼠腦中血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的含量明顯減少，這也提示肉桂精油具有抗焦慮作用。因此，肉桂精油可能作為一種改善抑郁癥和焦慮癥相關癥狀的輔助治療。

2 肉桂的其他健康益處

肉桂除對中樞神經系統的作用外，研究發現，肉桂還對其他疾病具有巨大藥用價值。Arachchige等[25]研究發現肉桂的樹皮及葉子提取物有抗淀粉酶，抗糖苷酶，抗膽堿酯酶活性，以及對牛血清白蛋白葡萄糖和牛血清白蛋白甲基糖醛體外模型有抗糖化和糖化扭轉作用。提示肉桂的樹皮和葉子都具有抗糖尿病的特性，因此可能對糖尿病及其并發癥的治療有幫助。Borzoei等[26]研究發現肉桂顯著增加了血清總抗氧化能力，且明顯減少了丙二醛含量。肉桂補充劑顯著改善了血清總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的水平，及改善了多囊卵巢綜合征女性的抗氧化功能和血清脂水平，這可能對降低多囊卵巢綜合征風險因素有幫助。Yang等[27]研究發現肉桂組成成分枯茗醛可通過抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、下調拓撲異構酶I和II的活性、增加酸性隔間和細胞毒性來誘導溶酶體空泡形成進而對NCI-H520細胞的生長起抑制作用。并且在其他細胞系中也發現了類似的效果，提示枯茗醛可能是抗癌治療的潛在藥物。Chang等[28]通過雙倒數作圖和二次作圖發現肉桂的主要成分肉桂醛可以抑制絡氨酸酶的活性，并且可能成為皮膚美白劑的來源。Ozbayer等[29]研究發現肉桂油明顯減少了酒精誘導的SD大鼠胃潰瘍區域及降低了胃粘液含量和胃酸度，明顯抑制了酒精誘導的大鼠血清中天門冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶和乳酸脫氫酶的水平及保護了大鼠胃、肝、腎的組織學結構。結果表明肉桂油對乙醇誘導的氧化和黏膜損傷有保護作用。Tsai等[30]研究結果表明，肉桂的組成成分甲氧基肉桂醛通過抑制COLO 205細胞增殖和線粒體膜電位丟失、活化天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3和-9活性，增加膜聯蛋白V+PI+細胞數量，進而改變細胞形態學特征誘導細胞凋亡。此外，甲氧基肉桂醛也通過提高酸性隔間和細胞毒性誘導溶酶體空泡形成以及抑制拓撲異構酶I和II的活性。另一項在裸鼠模型的研究也證明了甲氧基肉桂醛具有抗惡性細胞增殖的作用。提示甲氧基肉桂醛可能是抗直腸癌治療的潛在藥物。

3 結語

肉桂這一傳統中藥在日常生活中作香料使用，又因其具有“補元陽，暖脾胃，除積冷，通血脈”等功效被廣泛應用于臨床。目前多項研究均報道了肉桂的抗氧化、清除自由基、抗炎、抗潰瘍和抗癌等特性。這些特性對人類健康有顯著的益處。因此，對肉桂的進一步研究是十分必要的，以便提供更多的證據證明這種傳統香料對神經系統、癌癥和炎癥、心血管等疾病的治療作用。