甲狀腺功能減退癥與心肌肥厚的研究進展

祁雨綜述，唐熠達審校

甲狀腺激素是促進機體生長發育，調節三大物質代謝的重要激素，同時也直接影響心血管系統，包括增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，擴張外周血管，增加靜脈壓力，使回心血量增加。甲狀腺功能減退癥（甲減），是由各種原因導致的低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征，其病理特征是粘多糖在組織和皮膚堆積，表現為粘液性水腫。國外報告的臨床甲減患病率為0.8%～1.0%，發病率為3.5/1 000；我國學者報告的臨床甲減患病率是1.0%，發病率為2.9/1 000[1]。甲減對心血管系統可產生多方面的影響。慢性甲減可導致冠狀動脈微循環減少以及血流受損、心肌細胞損失，引起心力衰竭。此外，甲減還可引起高血壓、竇性心動過緩、QT間期延長、心包積液以及心肌病。

心肌病是甲減不常見的一種表現，可以表現為心肌擴張，也可表現為不對稱性室間隔肥厚。目前，在臨床工作中常會忽視甲減與心肌肥厚共存的情況，而這些患者的預后情況尚不清楚。現就此簡要介紹甲減引起心肌肥厚的最新研究進展。

1 甲狀腺功能減退癥與致心肌肥厚

甲狀腺功能減退性心臟病的定義曾經飽受爭議。盡管很早就有人證實甲減患者可出現血流動力學異常，但心臟結構異常并未被證實。Santos等[2]在1980年首次描述了甲減患者中出現的病理性不對稱性室間隔肥厚（ASH）。在這項研究中，Santos等共入選了19例甲減患者，17例超聲心動圖表現與特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄相似，經過左旋甲狀腺素替代治療后，這種心肌改變被逆轉。Santos等指出，長期甲減會引起一種可以逆轉的心肌病，這種心肌病以ASH為特征，伴或不伴有肥厚梗阻性心肌病的其他超聲特征。1983年Farooki等[3]報道2例甲減患兒出現不伴有流出道梗阻的ASH（共入選11例甲減患兒），左旋甲狀腺素治療后ASH得到逆轉。

隨后有研究者使用M型超聲研究了20例左旋甲狀腺素治療的甲減患者心臟結構的變化，同時使用二維超聲心動圖來進一步證實[4]。這些患者室間隔（IVS）增厚，室間隔與左心室后壁（LVPW）厚度比（IVS/LVPW）增加；右心室壁（RVW）增厚，IVS和RVW節段性室壁運動幅度下降，同時左心室功能也有降低。這些改變在甲減6個月內出現，與促甲狀腺激素（TSH）水平不相關。經過左旋甲狀腺素治療后上述心肌改變可以逆轉。

此后，越來越多的研究者開始關注甲減與心肌肥厚的關系。研究者們發現亞臨床甲減患者也可出現ASH[5]，并且有學者認為TSH是引起心肌肥厚的直接生物效應者[6]。甲減合并ASH患者心肌顯微鏡下表現為細胞間和細胞內粘液水腫物質的沉積。這些物質的沉積導致了上述心肌改變，同時也解釋了心電圖的異常表現[7]。

Altman等[8]報道的研究中，1例11個月患兒入院后出現心臟驟停而死亡。尸檢發現患兒心臟重量增加，IVS不對稱性增厚（10 mm），而左心室室壁呈漸進式增厚；IVS凸入左心室流出道，左心室室腔變小、扭曲；右心室室壁僅2 mm厚，IVS凸入右心室流出道。鏡下異常主要出現在IVS，心肌纖維中度肥厚，局灶間質纖維化，局灶可見縮短的和異常的纖維交織及空泡化。

目前已報道的甲減出現ASH患者絕大多數因甲減癥狀就診，無明顯心臟相關的主訴和體征，這些患者并無左心室流出道梗阻。而當ASH導致流出道梗阻時，可出現胸痛，疼痛程度與梗阻程度相關。這種疼痛與心絞痛不易鑒別。有文獻報道[4]，3%嚴重甲減的患者會出現心絞痛，另有3%患者在激素替代治療中出現心絞痛。在激素替代治療過程中，心絞痛可以保持不變、減輕或消失。但心肌梗死或猝死并不常見，因此是否應放寬甲減患者血管造影檢查的指征目前尚存爭議。出現流出道梗阻的患者體格檢查時在第三、四肋間可聞及高調收縮期雜音。

目前多數報道中，甲狀腺功能檢查表現為血總T4或游離T4降低、TSH升高，也有僅TSH升高的個案報道。Shenoy等[4]研究以 T4小于 3.0 μg/dl、TSH升高作為甲減人群進行研究。Felices等[5]報道的案例中游離T4處于正常范圍內（1.11 ng/dl，正常值0.90～1.70 ng/dl），TSH高于正常范圍（23.52 U/ml，正常值 0.30～4.20 U/ml）。Altman 等[8]的案例報道中，患者總T4低于正常值（案例一14 nmol/L，案例二19 nmol/L，正常值60～150 nmol/L），TSH高于正常值（案例一 70.5 μIU/ml，案例二 44.8 μIU/ml，正常值1.5～8 μIU/ml）。患者的心電圖常表現為各導聯QRS波低電壓[4-5，8]。有報道左胸導聯T波倒置，或心電圖類似心臟肥大的表現。部分患者胸片提示心胸比增大，也有部分患者的胸片完全正常。

患者的超聲心動圖除表現為IVS與LVPW不對稱性增厚外，在節段性室壁運動功能 [室間隔收縮厚度增加百分比（%SST）、左心室后壁收縮厚度增加百分比（%SLPT）、右心室室壁收縮厚度增加百分比（%SRVT）] 和心室整體功能 [左心室收縮縮短分數（%FSLV）]上也存在異常。Shenoy等[4]研究顯示，在研究的20例患者中，18例%SST降低，激素替代治療后得到改善。而%SST正常的患者中，1例合并高血壓，另1例室間隔正常，但經過激素替代治療后%SST增加了80%。%SLPT多數患者正常，治療后也未得到有意義的改變。多數患者%SRVT異常，經過治療后18例中15例%SRVT增加，差異存在統計學意義。%FSLV存在很大差異，20例中只有8例在治療后得到了明確的增加。

目前已報道的多數患者經過3～6個月左旋甲狀腺素替代治療后，甲狀腺功能恢復正常，IVS、RVW、室壁運動功能及心電圖表現均得到了有意義的改善。Shenoy和Goldman[4]的研究共納入20例甲減患者，經過至少6個月激素替代治療后，血漿T4水平恢復正常，16例患者TSH恢復正常；19例患者治療前IVS增厚，17例治療后IVS厚度下降，13例恢復正常。治療前室間隔正常的患者年輕、體型偏小，激素替代治療后IVS厚度進一步減小。而治療前后IVS未發生變化的患者合并有高血壓或冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭。IVS/LVPW在治療前均高于正常值者，治療后17例下降，12例恢復正常。Altman等[8]的研究中，5歲患兒經過甲狀腺素片替代治療3月后，甲狀腺功能恢復正常。超聲心動圖示 IVS/LVPW 減小至 1.2：1（治療前為 1.6：1），IVS與正常平均值只差1個標準差。18個月后患者心室結構及左心室收縮時間間隔均恢復正常。此外，β受體阻滯劑在甲減出現心絞痛的患者中可能出現冠狀動脈痙攣，因此使用時需要謹慎。

ASH是一種遺傳性、獨立的臨床情況，但也可繼發于其他疾病，諸如主動脈瓣疾病、高血壓、甲狀腺功能亢進癥，而且在健康運動員中也可觀察到。目前有學者認為，以ASH為表現形式的甲減性心肌病主要出現在年長的患者，是后負荷增加的適應性代償肥大。這種肥大可以逆轉，且預后良好。

那么是不是所有的甲減患者均會出現ASH呢？Kotake等[9]報道的2例甲減患者中，1例為68歲女性，超聲心動圖表現為心肌肥厚；而另1例69歲女性則表現為左心室擴張，IVS和左心室游離壁運動幅度減低，左心室收縮功能下降。2例患者在甲狀腺功能恢復正常后，超聲心動圖表現也恢復正常。后續研究顯示[10]，經超聲心動圖證實，甲減患者中ASH的發生率不會超過24.7%。因此甲減患者并非都會出現ASH。而目前仍缺少關于甲減人群中哪些患者會出現ASH的研究。曾有學者認為，甲減持續時間越長發生心肌肥厚的可能性越大。然而，從Altman等[8]報道的案例中可以看出，臨床出現甲減11月大的嬰兒和5歲的兒童均可出現心肌肥厚。Shenoy等[4]的研究中發現1例11歲患者，甲減病史1～2年，但未出現心肌肥厚。那么甲減越嚴重的患者是否越容易出現心肌肥厚呢？盡管目前仍缺少這方面的研究及報道，但是我們可以發現在已報道的研究當中，甲減與亞臨床甲減均可出現心肌肥厚，Altman等[8]認為，TSH的水平不會影響患者是否發生心肌肥厚。因此，已有研究不支持甲狀腺功能減退持續時間和嚴重程度與心肌肥厚的發生存在相關性。

動物實驗已經證實甲狀腺激素對心肌細胞、間質及心室功能有著復雜的影響[11]。已有研究發現甲減狀態也能夠導致心室重塑和心臟功能的損傷[12]。而在這一領域的臨床文獻非常稀少，僅僅提供了甲狀腺激素與心臟功能參數變化相關。一項由Chen等[13]進行的體外實驗證實，甲減能夠導致pro-α1（I）膠原mRNA的增加，T3可通過作用于甲狀腺激素受體（TR） β1抑制這種效應。甲狀腺激素能夠通過增加間質金屬蛋白酶-1的活性來加速Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分解[14]。長期隨訪的隊列研究需要進一步探索在心肌肥厚中甲狀腺功能狀態起到的作用，并為早期臨床干預降低危險因素改善患者預后提供理論依據。

2 肥厚型心肌病合并甲狀腺功能減退癥

關于甲狀腺激素水平和肥厚型心肌病（HCM）患者預后的資料非常有限。研究證實，甲減、亞臨床甲減與左心室舒張功能受損相關[15]。有限的文獻報道中指出，TSH水平處于正常高值的HCM患者較正常低值的患者，左心室舒張功能障礙更為嚴重[16]。在TSH水平處于正常高值的HCM患者中，左心室舒張功能降低程度與TSH升高的程度呈正比。越來越多的證據顯示，TSH處于正常高值與輕度亞臨床甲減相關，而且發生臨床甲減的風險也增加[17]。遺憾的是，目前沒有HCM合并臨床或亞臨床甲減的相關研究，因此還不能斷言甲減在HCM中的明確臨床意義。已有研究證實[18]，在亞臨床甲減患者中，經過激素替代治療，左心室舒張功能異常可以被逆轉。但是目前仍沒有在HCM患者中證實激素替代治療對心功能的影響。因此對于這些人群是否應該進行激素替代治療仍有爭議。

N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）是目前已知的HCM預后預測指標之一[19]。甲狀腺激素對心肌有著復雜的直接和間接影響，因此將可能成為指導HCM危險分層和治療潛在的檢測指標。

3 甲狀腺功能減退癥對預后的影響

已有研究提示甲狀腺激素水平，尤其是游離T3水平與心功能惡化相關[20]。

具有生物活性的T3影響心肌幾個重要結構和功能蛋白基因編碼過程，對離子泵和酶有著廣泛的非基因組效應[21]。由抗甲狀腺藥物誘導的甲減大鼠模型證實，SERCA-2a 和α肌球蛋白重鏈的表達減少，而隨著甲狀腺激素水平的下降受磷蛋白和β重鏈增加，代表了心力衰竭中心肌功能蛋白的典型表現[11]。

甲狀腺激素通過降低間質膠原而減少纖維化，通過重塑離子通道表達減少心律失常的發生和持續時間。甲減對心肌纖維化的影響已經引起了高度的重視。在動物實驗中，甲減對心肌纖維化有影響[11]：甲減能夠導致pro-α1（I）膠原mRNA的增加。我們假設甲狀腺功能減退會對心力衰竭的預后產生影響。這種甲狀腺功能狀態與心力衰竭預后的復雜關系在過去的數十年中一直存在爭議。Kozdag等[22]報告了在111例游離T3/游離T4比值低于1.7的擴張型心肌病患者中死亡風險增高。Iervasi等[23]報告了在573例不同心臟疾病患者的意大利隊列中，低T3綜合征是死亡預測因子。在另一項入選了3 121例心臟病患者的意大利隊列中，亞臨床甲減也被認為是死亡的預測因子[24]。2012年，6項前瞻性隊列薈萃分析[25]顯示在甲減狀態下的患者死亡風險增加。

綜上所述，部分甲減患者可以出現ASH，但并非均出現，出現室間隔肥厚的患者經過甲狀腺激素替代治療后可逆轉心肌肥厚，但目前仍缺乏大型的臨床研究進一步證實。同時，部分肥厚型心肌病患者TSH可處于正常高值，可能是亞臨床甲減的早期表現；而TSH處于正常高值的患者心室舒張功能障礙較處于正常低值的患者更嚴重。這一定論仍需大型的臨床研究及基礎研究的證實。