卵圓孔未閉介入封堵治療相關新進展

史雪莉綜述，李世軍審校

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒期為了維持全身的血液循環，卵圓孔持續開放，出生后卵圓孔多數人可自然關閉，3歲以上卵圓孔仍未關閉者稱卵圓孔未閉（PFO）。PFO是成年人中最為常見的先天性心臟病之一，正常人群中約25%存在PFO[1]。有報道發現，在不明原因卒中（CS）的年輕患者中約50%經食管超聲心動圖（TEE）發現PFO，臨床上通常將這種卒中歸咎于PFO[2]。Messé等[3]報道了160例年齡小于55歲的卒中患者，其中PFO檢出率為54%。PFO的大小及是否合并房間隔膨出瘤（ASA）與反常栓塞關系密切，反常栓塞是卒中的獨立危險因素[4]。同時，偏頭痛患者中PFO發生率為30%～40%，有先兆偏頭痛更高達48%～70%，皆高于正常人群發生率，PFO閉合后偏頭痛癥狀緩解[5]。這些數據表明PFO在偏頭痛發生中起重要作用[6-8]。1992年，Bridges 等[9]首次報道了應用Rashkind封堵器進行PFO介入封堵治療，引起學術界的廣泛關注。為了評估介入封堵卵圓孔治療卒中及偏頭痛是否有效，國際上開展了多個大規模臨床研究。本文綜述介入封堵PFO治療卒中和偏頭痛的相關臨床試驗及進展。

1 卵圓孔未閉合并卒中介入封堵治療的臨床試驗

關于卒中合并PFO患者介入封堵PFO進行了多個大型臨床研究。早前的CLOSUREⅠ研究[10]、PC研究[11]兩項大型臨床隨機對照試驗結果并未顯示出介入封堵的優勢，但最新發表的RESPECT研究[12-13]及CLOSE研究[14]、REDUCE研究[15]的長期隨訪結果均顯示，對于合并PFO的卒中患者，介入封堵PFO在預防再次卒中事件的發生優于單純藥物治。

1.1 CLOSUREⅠ研究

Furlan等[10]進行的CLOSUREⅠ研究是一個多中心、隨機對照研究，比較卒中合并PFO患者行介入封堵PFO治療與單純藥物治療預防再發卒中的效果。受試者年齡介于18～60歲之間，曾經有過卒中病史或短暫腦缺血發作（TIA）病史。主要終點事件在隨訪的兩年中出現再發卒中或TIA發作。試驗納入了909名受試者，隨機分為介入封堵組447例患者，給予STARFlex封堵器聯合抗血小板治療；藥物治療組462例患者給予抗凝或抗血小板治療。連續隨訪2年，再發卒中風險在兩組間無差異（P=0.79）；發生TIA的風險在兩組間無差異（P=0.44）。研究結果表明，在卒中或TIA合并PFO患者中，介入封堵PFO相較于單純藥物治療在預防再次卒中事件或TIA的發生并未顯示出優勢。但是該研究使用的STARFlex封堵器本身并發癥多、殘余分流多，該項試驗結果存在較大爭議。

1.2 PC研究

Meier等[11]進行的PC研究是一個多中心、雙盲、隨機對照研究。試驗納入了60歲以下的PFO合并卒中或TIA或外周的血栓栓塞事件的414例患者，隨機分配接受 Amplatzer PFO封堵器介入封堵組204例，接受抗血栓藥物治療組210例。主要終點事件是全因死亡率或非致死性卒中、TIA或外周血栓栓塞。介入封堵組平均隨訪4.1年，藥物治療組隨訪4.0年。在意向治療人群（ITT）中，主要終點事件的發生率無統計學差異（P=0.34）；兩組間發生卒中的風險（P=0.14）及發生TIA的風險（P=0.56）無差異。所有患者無外周血栓栓塞事件發生。研究結果顯示，介入封堵治療相較于藥物治療并沒有使PFO合并卒中患者卒中再發風險降低。

1.3 RESPECT研究

Carroll等[12]進行的RESPECT研究是評估合并卒中的PFO患者，進行PFO封堵在預防再次缺血性卒中事件是否優于藥物治療。該試驗是一項前瞻性的，多中心的隨機對照研究。試驗納入了980例年齡介于18～60歲之間近期發生卒中且TEE證實存在PFO的患者。隨機分配到介入封堵組499例，介入封堵PFO后給予抗血小板治療；藥物治療組481例，給予抗血小板治療方案（74.8%），抗凝治療方案（25.2%）。主要終點事件為復發的非致死性卒中、致命性缺血性卒中、隨機化分組后早期死亡。平均隨訪（2.6±2.0）年。由于藥物治療組的退出率較高，在ITT中，兩組間復發卒中事件無顯著統計學差異（P=0.08）；符合方案集分析的944例患者中，介入封堵組復發卒中風險相較于藥物治療組降低（P=0.03）；958例接收治療群體中卒中事件的發生率較藥物治療組降低（P=0.007）。RESPECT研究[13]隨訪5.9年數據顯示，在ITT中，介入封堵組復發性卒中事件的風險較藥物治療組降低（P=0.046）；不明原因的復發缺血性卒中發生風險顯著降低（P=0.007）；最終研究結果顯示，在卒中合并PFO人群中，PFO介入封堵顯著降低復發性缺血性卒中事件的發生率。

1.4 CLOSE研究

Mas等[14]進行的CLOSE研究是一個多中心，開放標簽的隨機對照研究。該試驗主要評估卒中合并PFO同時伴房間隔膨出瘤或大量右向左分流患者，進行PFO封堵預防復發性卒中是否優于藥物治療。研究納入了663例16～60歲近期發生缺血性卒中合并PFO同時伴房間隔膨出瘤或大量右向左分流的患者，隨機分為介入封堵PFO組238例，單純抗血小板組235例（隨機化分組1和2）；抗凝治療組187例，單純抗血小板組174例（隨機化分組1和3）。介入封堵組在PFO閉合后給予抗血小板治療；抗凝治療組給予維生素K拮抗劑，監測國際標準化比值（INR）達標，或給予新型口服抗凝藥治療；單純抗血小板組給予阿斯匹林、氯吡格雷或阿斯匹林聯合緩釋雙嘧達莫治療。主要終點事件是缺血性卒中的發生。平均隨訪（5.3±2.0）年。使用隨機化組1和2的組合數據進行PFO介入封堵治療與單純抗血小板治療的比較，結果顯示在ITT中，介入封堵組較抗血小板組卒中事件發生率顯著降低（P＜0.001）；符合方案集分析中，介入封堵組主要終點事件的發生率較抗血小板組顯著降低（P＜0.001）。但介入封堵組心房顫動和（或）心房撲動的發生率較抗血小板組升高（P=0.02）。該試驗中抗凝治療和抗血小板治療的比較尚不充分。最終研究結果表明，在近期發生卒中的PFO合并房間隔膨出瘤或大量右向左分流患者中，PFO介入封堵治療能夠顯著降低患者卒中復發率。

1.5 REDUCE研究

S?ndergaard等[15]進行的REDUCE研究主要用于評估卒中合并PFO患者進行PFO介入封堵在預防復發的缺血性卒中事件或新發腦梗死是否優于藥物治療。該試驗是一項多中心、前瞻性、開放標簽的隨機對照研究。試驗納入了664例年齡介于18～59歲之間近期發生缺血性卒中合并PFO的患者。隨機分配到PFO介入封堵組441例，介入封堵PFO后給予抗血小板治療；單純藥物治療組223例，給予阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林聯合雙嘧達莫抗血小板治療。臨床主要終點是影像學證實的缺血性卒中和新發腦梗死。在平均3.2年的隨訪中，介入封堵組缺血性卒中事件發生率較藥物治療組顯著降低（1.4% vs 5.4%，P=0.002）；介入封堵組新發腦梗死的發生率低于藥物治療組（5.7% vs 11.3%，P=0.04）；介入封堵組復發的缺血性卒中事件發生率較藥物治療組顯著降低（1.3% vs 6.8%，P=0.005）；研究結果顯示，在近期發生卒中合并PFO患者中，PFO介入封堵治療較單純抗血小板治療能顯著降低復發的缺血性卒中事件及新發腦梗死的發生率。

綜上，PFO介入封堵治療在預防再次卒中事件上優于單純藥物治療。

2 卵圓孔未閉合并偏頭痛介入封堵治療的臨床試驗

PFO介入封堵治療偏頭痛相關的大型隨機對照臨床試驗有：MIST試驗[16]、PRIMA研究[17]、PREMIUM研究[18-19]，這三項臨床研究雖然在主要終點事件（偏頭痛終止）結果是陰性的，但PRIMA研究、PREMIUM研究次要終點證實了PFO介入封堵的優勢，提示PFO介入封堵可以改善患者的偏頭痛癥狀。

2.1 MIST研究

Dowson 等[16]進行的MIST研究是一項前瞻性，多中心、隨機、雙盲、假手術對照臨床試驗。以評估PFO合并有先兆的偏頭痛患者經STARFlex封堵器封閉PFO后患者偏頭痛是否停止或有效改善。試驗納入了曾經在頭痛中心診療過的18～60歲每月偏頭痛天數大于5天，但至少有7天偏頭痛不發作，經至少兩聯以上預防性藥物無效或者不耐受的432例偏頭痛合并PFO患者。最終持續隨訪147例（介入封堵組74例，假手術組73例）。平均隨訪6個月，主要終點事件是偏頭痛停止。在ITT中，兩組間主要終點事件發生率無顯著統計學差異（P=0.51）。但是在符合方案集分析中，介入封堵組總的偏頭痛天數較假手術組減少（P=0.027）。

2.2 PRIMA 研究

Mattle 等[17]進行的PRIMA研究是一個多中心、前瞻性、開放標簽的隨機對照研究。以評估介入封堵PFO對藥物難治性偏頭痛的療效。試驗納入在3個月基線期經歷了至少3次偏頭痛發作，或每月偏頭痛天數在5～15天之內，兩聯預防性藥物無效的偏頭痛合并PFO患者，最終入選了20個中心的107例患者，隨機分配到介入封堵組53例，醫療管理組54例。持續隨訪83例（介入封堵組40例，醫療管理組43例），主要終點事件是9～12個月后偏頭痛天數的減少。平均隨訪12個月，兩組間每月偏頭痛天數的減少無顯著差異（P=0.17）；但次要終點顯示：對于有先兆的偏頭痛患者，介入封堵組較醫療管理組每月偏頭痛天數減少（P=0.0141）；介入封堵組偏頭痛發作頻率較醫療管理組降低（P=0.0003）；且10%的患者在PFO完全閉合后偏頭痛停止發作（P=0.004）。研究表明有先兆的偏頭痛合并PFO患者，介入封堵PFO能夠顯著減少偏頭痛總天數及偏頭痛發作頻率。

2.3 PREMIUM研究

PREMIUM研究[18-19]是一個雙盲、假手術對照研究。試驗納入了230例有先兆或沒有先兆的頑固性偏頭痛患者，每月頭痛天數大于6天，少于15天，3種預防性藥物治療無效，且經顱多普勒超聲發泡試驗證實存在心房間右向左分流，心導管檢查確認存在PFO。隨機分為Amplatzer封堵器組123例和假手術組107例。主要終點事件為隨機分組后10～12個月每月的偏頭痛天數減少50%作為治療有效；次要終點事件包括平均偏頭痛天數的減少，MIDAS評分的改變，急性偏頭痛發作的減少，BECK抑郁評分的改善。主要終點事件的發生率在兩組間無顯著統計學差異（P=0.3）。次要終點顯示，PFO介入封堵組每月偏頭痛天數較假手術組減少（P=0.03）；子實驗數據分析顯示對于有先兆的偏頭痛，兩組間主要終點事件發生率存在統計學差異（P=0.015）；介入封堵組偏頭痛癥狀完全緩解率高于假手術組（P=0.02）。對于有先兆的偏頭痛，介入封堵PFO在減少每月偏頭痛天數和發作頻率均優于假手術組。

綜上，藥物難治性有先兆的偏頭痛的PFO患者，行PFO介入封堵，可改善偏頭痛癥狀，部分患者偏頭痛癥狀可完全消失。

3 卵圓孔未閉的介入封堵治療的現狀

目前，有多種PFO封堵器應用臨床，Amplatzer PFO封堵器是目前常用的封堵，2016年由美國食品藥品監督管理局批準上市。我國也僅批準Amplatzer PFO封堵器或國產類似封堵器用于臨床。PFO介入封堵的指征尚有爭議，我國專家共識[20-21]建議有如下適應證時應積極介入封堵治療：（1）卒中和（或）TIA合并PFO，有中～大量右向左分流；或使用抗血小板或抗凝藥物仍復發；或有明確深靜脈血栓；（2）頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中～大量右向左分流；（3）高危PFO：PFO合并房間隔膨出瘤或間隔活動度過大、大的PFO（PFO≥4.0 mm）、PFO合并靜息右向左分流。近年來，國產封堵器逐漸應用于臨床，且安全性和有效性與Amplatzer PFO封堵器相似。劉文娟等[22]對246例PFO患者行介入封堵PFO治療，根據未閉卵圓孔的解剖學特點及患者意愿，選用國產Cardi-O-fix PFO封堵器（COF組，180例）或美國Amplatzer PFO封堵器（Amp 組，66例）行PFO介入封堵術。比較不同封堵器的安全性和有效性。術后隨訪12個月，研究結果表明國產Cardi-O-fix PFO封堵器與美國Amplatzer PFO封堵器治療PFO的安全性和有效性相似。

我中心報道了 24例PFO患者（其中包括偏頭痛 15 例，不明原因卒中 9 例，偏頭痛合并卒中3 例）進行介入封堵PFO并進行隨訪，發現介入封堵治療PFO可預防卒中再發及改善偏頭痛癥狀[23]。王廣義等[24]進行的相關研究也顯示封堵PFO或PFO合并房間隔膨出瘤對減少其引起的腦血管事件有益。黃浩佳等[25]的研究結果也證實PFO合并卒中、TIA的患者能從經導管PFO封堵術中獲益，手術成功率高，并發癥少，近中期隨訪效果好。

4 展望

不明原因卒中占缺血性卒中的40%，合并PFO的卒中占了相對比較大的比例。2017年9月新英格蘭雜志最新發表的RESPECT研究[13]、CLOSE研究[14]及REDUCE研究[15]長期隨訪結果證實了PFO介入封堵的優勢。PRIMA研究[17]、PREMIUM研究[18-19]中PFO合并有先兆的偏頭痛亞組患者進行分析，介入封堵PFO減少了有先兆的偏頭痛患者每月頭痛的天數及發作頻率。由于偏頭痛為高度致殘的疾病，介入封堵不失為一項很好的治療策略。

綜上所述，經導管PFO封堵術安全可靠，對于符合適應證患者，可減少卒中、TIA 的再發率，緩解偏頭痛癥狀。目前國內完成的相關研究病例取得較好的效果，需要長期隨訪數據。