冠狀動脈慢血流研究新進展

剡冬冬綜述，張鉦審校

冠狀動脈慢血流（CSF）是1972年Tambe等[1]首次提出并報道的，是指對有胸悶、胸痛等類似心絞痛癥狀，而冠狀動脈造影提示冠狀動脈分支正常或狹窄程度≤40%，但血管遠端造影劑充盈延遲超過3個心動周期的現象。需除外冠狀動脈痙攣、嚴重狹窄、陳舊性心肌梗死、冠狀動脈存在血栓、心肌梗死后溶栓或介入治療、心肌橋、心臟瓣膜疾病、心肌病變、持續存在的心律失常、心力衰竭、高血壓控制欠佳、結締組織病等因素 。為了與心絞痛-X綜合征相區別，也有人把它視為一種新的心臟綜合征[2]。臨床上常將CSF與急性冠狀動脈閉塞后再通出現的無復流（或慢血流）混淆，需要強調的是兩者造影表現類似，但發病機制有本質區別。目前對于CSF的確切病因及病理機制尚不清楚，CSF嚴重時可出現惡性心律失常，甚至危及患者生命，臨床危害不容忽視。以往在此方面已有很多的研究，近年來也有新的研究，本文就CSF的最新研究進展予以綜述。

1 流行病學現狀

隨著冠狀動脈造影檢查的普及，多數研究報道提示對于疑似冠心病患者中CSF的檢出率大約為1%～7%[3]。Hawkins等[4]通過對1 741例疑似冠心病患者進行了冠狀動脈造影檢查，結果顯示：冠狀動脈基本正常者占9.1%，其中5.5%的患者有慢血流現象發生。近期國內學者王帥等[5]的一項大樣本研究報道，其發生率為1.1%。

2 診斷標準

目前對CSF的診斷有兩種：其一是通過主觀判斷，即在冠狀動脈造影中發現心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流≤2級，或需要≥3個心動周期充盈遠端血管。其二是通過客觀判斷，即根據Gibson 標準[6]，CSF定義為在30幀/s的記錄速度下，至少1支冠狀動脈的TIMI幀數（TFC）超過以下參考值 : 左前降支（LAD） 為（36.2±2.6） 幀，左回旋支（LCX） 為（22.2±4.1） 幀，右冠狀動脈（RCA）為（20.4±3.0）幀。因LAD幀數較多，其校正的TIMI幀數（CTFC）就是將TFC除以1.7。即冠狀動脈造影發現至少1支血管TFC≥27 幀（前降支采用CTFC），或者只要有1支血管的血流幀數大于正常值的2倍標準差就可做出慢血流的診斷。目前臨床研究中多以Gibson標準為主。

3 臨床特點

CSF患者的臨床特點主要表現在人群基本特征、臨床表現及相關檢查方面。

3.1 人群基本特征：以往研究認為CSF發生與年齡、性別、吸煙、肥胖、高同型半胱氨酸（Hcy）等因素有關，近期王帥等[5]對85 688例冠狀動脈造影患者的大樣本統計分析發現CSF（n=958） ，多因素Logistic回歸分析結果顯示，性別、年齡、心率、吸煙指數和血清載脂蛋白A1為CSF的獨立相關因素。張述良等[7]對110例CSF患者研究發現冠狀動脈LAD、LCX、RCA三支血管血流幀數的增加與該血管內徑的增大有關，左、右冠狀動脈內徑的增大可能在CSF的發生、發展中起到促進作用。

3.2 臨床表現：CSF的主要臨床表現為胸悶、胸痛等類似冠心病癥狀，少數有心律失常發作，嚴重者可出現惡性心律失常及猝死。多數臨床檢查無明顯異常，但心電圖及彩色多普勒超聲心動圖存在相關改變。

3.3 輔助檢查

3.3.1 心電圖：多數CSF患者的心電圖無明顯異常，以往心電圖研究發現QT間期及離散度在CSF 組較正常人增加，能增加室性心律失常及心血管死亡率的風險。早期復極模式（ERP）最近被證明是惡性室性心律失常發展的危險因素，其與CSF有無關系尚不明確。近期Sucu等[8]入組了115例CSF患者和45例對照者，與對照者相比，D1至aVL導聯（22% vs 15%，P=0.001）和側壁導聯（17.3% vs 0%，P=0.001）比患者下壁的導聯（25% vs 13%，P=0.002）更有可能出現J點升高。故研究得出的結論是冠狀動脈慢流現象與J波相關，并且使ERP不明確。楊帆等[9]入選 80 例診斷為 CSF 患者進行研究發現，CSF 組的心電圖碎裂QRS波（fQRS） 發生率顯著高于對照組（P＜0.05），心電圖fQRS波是CSF的獨立預測因子。

3.3.2 彩色多普勒超聲心動圖：以往的研究表明CSF常伴有心臟舒張功能不全，對收縮功能有無影響尚無明確研究。Kemalo?lu?z等[10]前瞻性納入 40例CSF和40例冠狀動脈造影正常者，以年齡和性別做匹配。通過三維心臟超聲斑點追蹤（3D-STE）評估雙心室收縮功能。與對照組相比，CSF組的左心室（LV）整體縱向、周向和徑向應變、射血分數（EF）顯著降低，并且LV收縮末期容積顯著增高。該項研究表明，CSF不僅對3D應變參數有明顯的負面影響，而且對雙心室EF也有負面影響。Fallah 等[11]通過二維心臟超聲斑點追蹤（2D-STE）比較36例CSF患者和36例正常冠狀動脈流量受試者的左心房（LA）功能，結果CSF組和對照組在縱向收縮應變，舒張早期和晚期應變以及LA心肌應變率方面差異無統計學意義。

4 基礎研究方面

以往對于CSF的基礎研究較少，研究主要集中在危險因素方面。近期Mutluer等[12]將48例CSF患者和62例冠狀動脈造影正常的對照者納入前瞻性研究，結果發現CSF患者白細胞介素（IL）-1β+3954單核苷酸多態性突變更為常見，表明炎癥的趨勢可能會導致這種現象的出現。Kuyumcu等[13]連續入選了60例CSF患者和60例血流量正常的患者，使用酶聯免疫吸附測定試驗從血清樣品中測量神經多肽Nesfatin-1水平，發現低水平的Nesfatin-1與CSF顯著且獨立相關（OR=0.982，95%CI：0.969～0.995，P=0.005）。王靜等[14]對56例CSF患者與冠狀動脈造影正常的55例患者的血常規進行比較，結果顯示紅細胞體積（MCV）與CSF呈負相關（P=0.015）。兩者的Spearman等級相關分析結果，MCV與冠狀動脈血流幀數呈顯著負相關（P=0.009）。紅細胞變形可能參與了CSF的病理生理過程。

5 相關危險因素

雖然CSF的研究已經過很長時間，但對于確切的病因及病理機制仍不明確，目前的研究主要集中在臨床相關危險因素篩查方面，與CSF相關的危險因素主要集中在血清學檢查方面，以往研究發現CSF與血小板、血液成分改變、同型半胱氨酸、血尿酸升高等有關。Oylumlu 等[15]共納入197例行冠狀動脈造影的患者，其中95例CSF但冠狀動脈無狹窄患者，102例冠狀動脈造影血流正常。調查血小板與淋巴細胞比率（PLR）與冠狀動脈血流速度之間的關系，結果發現，與對照組相比，CSF組的PLR更高（P=0.001）。在相關分析中，PLR與LAD的TIMI血流幀數顯著相關。多因素Logistic回歸分析顯示，高水平的PLR與冠狀動脈緩慢血流以及血紅蛋白獨立相關。除此之外， Ghaffari等[16]納入69例冠狀動脈造影診斷的CSF患者，并與88例冠狀動脈血流正常者進行比較，發現除空腹血糖外，所有變量均與CSF獨立相關，包括吸煙、總膽固醇、血細胞比容、空腹血糖和紅細胞分布寬度（RDW）。受試者工作特征曲線分析顯示RDW的截止點為13.05%，敏感度為74.6%，特異度為77.3%（P＜0.001，曲線下面積=0.802），血小板分布寬度（PDW）的截止點為11.35%，其對CSF的預測敏感度為89.9 %，特異度為98.9%（P＜0.001，曲線下面積=0.970）。研究發現CSF患者循環血細胞成分的變化可能是潛在炎癥和內皮功能障礙的指征。楊倩倩等[17]在1 530 例冠狀動脈造影中篩查出139例CSF患者，與同期232例冠狀動脈造影正常患者的各項基礎及化驗指標進行比較，結果顯示，總膽汁酸（P＜0.01）、淋巴細胞/單核細胞（P＜0.01）、中性粒細胞/單核細胞（P＜0.01）是CSF的獨立影響因素。

6 病理機制

CSF的病理機制尚不明確，其發生可能是多種病理過程參與的結果，以往的研究顯示微血管功能障礙、內皮功能障礙、慢性炎癥反應、冠狀動脈粥樣硬化早期表現、心外膜冠狀動脈解剖等可能參與CSF的發生。但血流減慢是否與全血黏度（WBV）有關卻被忽視，近期Cetin等[18]的研究納入200例CSF患者，將200例冠狀動脈血流正常者作為對照組。WBV由血細胞比容和血漿蛋白濃度在低剪切速率（LSR）和高剪切速率（HSR）下通過驗證方程計算得出。結果發現：CSF患者在LSR和HSR中均具有較高的WBV。對于兩種剪切速率，最高三分位組平均校正的TIMI幀數最高。校正的TIMI幀數顯示與WBV有顯著的相關性，其中LSR（r=0.562）和HSR（r=0.611）。在多變量分析中，LSR和HSR的WBV是CSF的獨立預測因子。殷培明等[19]在探討CSF與冠狀動脈微循環的相關性研究中對比32例CSF患者后發現，與對照組比較，CSF 組患者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白-A1 水平較低，高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平較高， 冠狀動脈微循環阻力指數（IMR）明顯升高 [（29.28±7.68）vs（24.94±6.67）] ，差異均有統計學意義（P均＜0.05），且IMR與TIMI 血流幀數及 hs-CRP 呈正相關。研究表明冠狀動脈微循環功能障礙與CSF發生、發展存在相關性，炎癥反應可能起到一定作用。

7 治療

徐朝等[20]對CSF的藥物治療進展進行了詳細的綜述，其主要對于可能的發病機制和藥物治療機理進行了歸類總結，較系統全面的列出了近年來在CSF藥物治療領域的相關研究成果、療效及安全區。同時也納入中醫藥在CSF中的藥物治療效果。本文從臨床實用角度，將CSF術中及術后藥物治療的相關研究進行歸類總結。

7.1 術中治療：臨床上在冠狀動脈造影過程中發現并確診為CSF的患者，經常術中即刻給予硝酸甘油或硝普鈉100 μg，再復查冠狀動脈造影，觀察慢血流有無改善。也有相關研究顯示術中尼克地爾等藥物可改善慢血流，Sadamatsu等[21]用冠狀動脈內注射尼可地爾治療CSF患者觀察即刻效果，結果發現用藥前后TIMI血流比較差異顯著，慢血流得到改善，且療效優于硝酸異山梨酯。吳文靜等[22]選取CSF患者56例，隨機化分組分為三磷酸腺苷組（31例）、硝酸甘油組（25例）和雙藥組。研究發現對于CSF患者而言，單藥組硝酸甘油優于三磷酸腺苷，雙藥組優于單藥組。

7.2 術后治療：CSF患者的口服治療以往多集中抗血小板聚集、改善內皮功能及擴張血管方案，主要的藥物有雙嘧達莫、阿司匹林、他汀類、硝酸酯類、美托洛爾及曲美他嗪等，這些藥物對CSF有一定治療作用，也有部分研究認為鈣拮抗劑米貝拉地爾可改善CSF，但因其有明顯副作用，上市1年后便退市。近年來藥物治療方面的新研究有：（1）替米沙坦：近期Jin 等[23]連續入組96例[49例男性，47例女性，平均年齡（53±10）歲]經血管造影證實為CSF的患者，所有患者隨機分為兩組 ：對照組（48例）和替米沙坦組（48例），結果發現，替米沙坦可改善CSF患者的血管內皮功能障礙，從而改善慢血流。（2）硝酸異山梨酯：Mansour等[24]進行的一項非隨機化的介入性試驗入組32例CSF患者，觀察了舌下含服硝酸異山梨酯對CSF的即刻效果，經比較血管造影發現含服硝酸異山梨酯后TFC顯著降低， 95%CI平均差異為35.2%（P＜0.05），從而表明硝酸異山梨酯給藥后TFC顯著降低，這與顯著的血管造影和臨床改善相關，而沒有顯著的血液動力學變化。（3）奈必洛爾：Canpolat等[25]對29例CSF患者服用奈必洛爾3個月后隨訪，其LV功能、運動能力及心絞痛癥狀均得到明顯改善。

綜合以上研究，隨著冠狀動脈造影的日益普及，臨床中CSF的檢出率也逐漸增多。國內學者近年來也在CSF方面做了諸多研究，在其發病因素、病理機制、檢查及治療方面雖有很多新的觀點，可能對于CSF日后的研究有些許幫助，但CSF的確切病理機制及防治仍未明確，如何降低CSF帶來心血管危害仍有很大研究價值。