濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)在乳腺癌中的作用①

馬林曉曦 張曉明 吳 炅

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海市乳腺腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032)

T淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。按照表面標(biāo)志物和功能，可將其分類，主要有：①CD4+輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)：通過(guò)協(xié)助其他免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答功能；② CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)：特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，通過(guò)負(fù)調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，維持自身免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定；③ CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)：通過(guò)特異性殺傷靶細(xì)胞，在抗感染和抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

按照分泌細(xì)胞因子的不同，Th細(xì)胞可進(jìn)一步劃分為Th1、Th2、Th17等亞群。濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cell,Tfh)是一類特殊的Th細(xì)胞，以程序性死亡受體1(Programmed cell death protein 1,PD-1)、CXC趨化因子受體5(C-X-C chemokine receptor type 5,CXCR5)、可誘導(dǎo)協(xié)同刺激分子(Inducible co-stimulator,ICOS)、B細(xì)胞淋巴瘤6蛋白(B cell lymphoma 6 protein,Bcl-6)、CXC趨化因子配體13(C-X-C motif chemokine ligand 13,CXCL13)、白細(xì)胞介素21(Interleukin 21,IL-21)為主要標(biāo)志物，近年來(lái)引起許多科學(xué)家的重視。現(xiàn)有研究表明，Tfh細(xì)胞或類Tfh細(xì)胞(Tfh-like cell)的浸潤(rùn)與自身免疫疾病、獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)及乳腺癌等多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[1-6]。本文總結(jié)了Tfh細(xì)胞的分布和功能，主要對(duì)乳腺癌中Tfh細(xì)胞的表型、功能以及在預(yù)后價(jià)值做一綜述，以闡述Tfh細(xì)胞在乳腺癌中的作用。

1 Tfh細(xì)胞的定位及功能

Tfh細(xì)胞最初發(fā)現(xiàn)于人類扁桃體，是一群高表達(dá)CXCR5的CD4+T細(xì)胞[7]。研究發(fā)現(xiàn)，健康人外周血中也存在CD4+CXCR5+T細(xì)胞，這群細(xì)胞在CXCL13的趨化作用下，遷移至B淋巴濾泡，因此Tfh細(xì)胞正常狀態(tài)下主要定位于淋巴組織，協(xié)助B細(xì)胞執(zhí)行功能。Tfh細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)PD-1、ICOS、Bcl-6，分泌IL-21，參與調(diào)控B細(xì)胞的活化、抗體類型轉(zhuǎn)換以及生發(fā)中心的形成[8,9]。位于生發(fā)中心的Tfh細(xì)胞通過(guò)分泌CXCL13，介導(dǎo)特定T細(xì)胞以及B細(xì)胞的遷移，實(shí)現(xiàn)對(duì)B細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)[1,10]。Tfh細(xì)胞通過(guò)表達(dá)核心轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，可抑制其他Th細(xì)胞亞群的分化。Tfh細(xì)胞表面標(biāo)志物和細(xì)胞因子的表達(dá)有別于已有研究的Th1、Th2、Th17等Th細(xì)胞亞群，而其在疾病狀態(tài)下的表達(dá)差異也受到廣泛關(guān)注。

2 免疫細(xì)胞的檢測(cè)方法

Tfh細(xì)胞作為一種免疫細(xì)胞，其研究方法與其他免疫細(xì)胞類似。目前對(duì)免疫細(xì)胞的研究，主要分為定位、定量及定性實(shí)驗(yàn)。下文以T細(xì)胞為例，概述免疫細(xì)胞狀態(tài)和功能的常用研究方法。

2.1 流式細(xì)胞術(shù) 流式細(xì)胞術(shù)(Flow cytometry,FCM)是一種對(duì)液流中排成單列的細(xì)胞或其他生物微粒進(jìn)行快速定量檢測(cè)的技術(shù)，也是目前免疫細(xì)胞研究的重要方法。如由乳腺癌組織或外周血制成的細(xì)胞懸液，流式細(xì)胞儀可根據(jù)細(xì)胞性質(zhì)和表面抗原的不同，對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行進(jìn)一步劃分。按照細(xì)胞處理方式的不同，既可以分析表面標(biāo)志物，也可以測(cè)定細(xì)胞因子的表達(dá)或測(cè)定功能指標(biāo)，進(jìn)行定量及定性研究[11]。

2.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及熒光定量PCR 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)是利用抗原抗體的特異性結(jié)合進(jìn)行定量檢測(cè)的方法，可以直接檢測(cè)細(xì)胞因子，也可以測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)液中細(xì)胞因子的水平。由于ELISA無(wú)法檢測(cè)混合體系中單一細(xì)胞的信息，在研究特定細(xì)胞功能時(shí)，可首先利用FCM分選出單一細(xì)胞再利用ELISA檢測(cè)[12]。

除了利用FCM或者ELISA對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行測(cè)定，也可利用各種印跡法、斑點(diǎn)雜交、原位雜交和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase chain reaction,PCR)等技術(shù)來(lái)檢測(cè)細(xì)胞因子的DNA或RNA。其中實(shí)時(shí)熒光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)基本不需要任何的體外刺激步驟，是一種非常敏感的細(xì)胞因子檢測(cè)技術(shù)[12]。

2.3 免疫組化 免疫組化是研究淋巴細(xì)胞的經(jīng)典方法，即利用組織標(biāo)本和細(xì)胞標(biāo)本制片，通過(guò)抗原抗體反應(yīng)來(lái)顯示組織內(nèi)相應(yīng)細(xì)胞的表達(dá)情況。按照標(biāo)記物的種類，主要有免疫熒光細(xì)胞技術(shù)、免疫酶細(xì)胞化學(xué)技術(shù)、免疫膠體金技術(shù)等。免疫組化技術(shù)除了可以實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴細(xì)胞的定位，還可以定量研究。受限于細(xì)胞亞群表面標(biāo)志物的共表達(dá)，傳統(tǒng)的免疫組化技術(shù)可同時(shí)研究的免疫細(xì)胞種類非常有限，但是多色免疫熒光技術(shù)的出現(xiàn)，拓寬了免疫組化在免疫細(xì)胞領(lǐng)域的應(yīng)用前景。如利用乳腺癌石蠟切片，多色免疫熒光技術(shù)可以通過(guò)同一張切片上多種抗體的共表達(dá)來(lái)確定T細(xì)胞亞群，實(shí)現(xiàn)組織原位觀察，進(jìn)行組織原位類流式分析[3,13]。

3 Tfh細(xì)胞在乳腺癌中的表型

Tfh細(xì)胞是機(jī)體免疫反應(yīng)特別是體液免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因素，在AIDS、自身免疫性疾病中存在特殊意義[2,6,14]。同時(shí)，越來(lái)越多證據(jù)顯示，Tfh細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)與多種癌癥相關(guān)[1,3]。然而，不同于生發(fā)中心以PD-1hiCXCR5+ICOS+Bcl-6+IL-21+CXCL13+為特征的Tfh細(xì)胞，乳腺癌組織中的Tfh細(xì)胞表型呈現(xiàn)為PD-1hiCXCR5-ICOSintBcl-6int，同時(shí)分泌IL-21、CXCL13[1,13]。同樣有證據(jù)顯示，肝癌中Tfh細(xì)胞表面標(biāo)志物與正常Tfh細(xì)胞不同，主要以PD-1lo/-CXCR5-BTLA-CD69hi為代表，并分泌IL-21[3]。為區(qū)別于正常淋巴組織中的Tfh細(xì)胞，有研究稱其為Tfh-like細(xì)胞。證據(jù)顯示，乳腺癌Tfh-like細(xì)胞除上述特征外，大多呈CD45RA-，并且存在CD200hiTIGIThiFAShiCTLA-4+CCR7-的表達(dá)，而基因水平高表達(dá)CXCL13、IL-21、IFNG、TBX21、BCL6，低表達(dá)FOXP3[1]。在乳腺癌腫瘤引流淋巴結(jié)(Tumor draining lymph node,TDLN)中，則存在CXCR5+Bcl-6+Foxp3-的CD4+T細(xì)胞，被認(rèn)為是Tfh細(xì)胞[15]。

這些標(biāo)志物的表達(dá)差異，意味著癌癥狀態(tài)下免疫調(diào)控的改變，有望在其中為疾病的診斷和治療尋找新的作用靶點(diǎn)。以下簡(jiǎn)述這些細(xì)胞分子標(biāo)志物的背景及其在腫瘤中的研究進(jìn)展。

3.1 PD-1 PD-1是一種重要的免疫抑制分子，屬于CD28超家族，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，并且在活化的T細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)。在自身免疫性疾病、慢性感染、腫瘤等疾病中，PD-1存在異常表達(dá)，近年來(lái)已成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。針對(duì)PD-1的靶向治療可以提高T細(xì)胞的反應(yīng)活性，并在黑色素瘤、非小細(xì)胞性肺癌、腎細(xì)胞癌等多種腫瘤中有效[16-19]。

研究顯示，乳腺癌組織中PD-1高表達(dá)的CD8+T細(xì)胞的數(shù)量與預(yù)后相關(guān)[20]。而同樣有研究證實(shí)，乳腺癌中CXCL13+CD4+T細(xì)胞的PD-1及T細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immunoglobulin and mucin 3,Tim-3)表達(dá)上調(diào)，而這類前文中提到的Tfh-like細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的調(diào)控能力下降[21]。

3.2 CXCR5 CXCR5是趨化因子受體CXC受體家族的一員，也被稱為Burkitt淋巴瘤受體1(Burkitt′s lymphoma receptor 1,BLR-1)，主要表達(dá)于成熟B細(xì)胞，而在T細(xì)胞中只有Tfh細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)CXCR5。正常情況下，在配體趨化因子CXCL13的趨化作用下，CXCR5+的Tfh細(xì)胞遷移至淋巴濾泡中心，與B細(xì)胞共定位，進(jìn)而發(fā)生相互作用。

而在乳腺癌組織中，Tfh-like細(xì)胞多為CXCR5-，可能是在Tfh細(xì)胞由生發(fā)中心遷移到腫瘤組織的過(guò)程中，由于腫瘤組織微環(huán)境的影響，呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，使得Tfh細(xì)胞的CXCR5表達(dá)下調(diào)[1,13,22]。關(guān)于乳腺癌TDLN的研究提示，其中存在兩種表達(dá)CXCR5的CD4+T細(xì)胞，分別是以Bcl-6+CXCR5+Foxp3-為特征的Tfh細(xì)胞和以Bcl-6+CXCR5hi/intFoxp3+為特征的濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T follicular regulatory cells,Tfr)[15]。源于初始Treg細(xì)胞的Tfr細(xì)胞對(duì)Tfh細(xì)胞起到抑制作用，并可能通過(guò)CXCR5的表達(dá)來(lái)限制生發(fā)中心反應(yīng)以及自身抗體的產(chǎn)生[23,24]。

3.3 CXCL13 CXCL13是CXCR5的特異性配體，又被稱為B細(xì)胞吸附因子1(B-cell attracting chemokine 1,BAC-1)或B細(xì)胞趨化因子(B lymphocyte chemoattractant,BLC)，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，包括神經(jīng)性疼痛也與CXCL13及其受體CXCR5有關(guān)[25]。CXCL13可以發(fā)揮趨化作用，吸引B細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)控B細(xì)胞在體內(nèi)的定位、成熟和分化。

Gu-Trantien等[13,22]研究CD4+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)時(shí)發(fā)現(xiàn)，CXCL13基因的高表達(dá)在乳腺癌中提示更高的無(wú)病生存(Disease free survival,DFS)，多因素Cox分析顯示，CXCL13是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。研究者以PD-1hiCD200hi為特征界定乳腺癌CD4+TILs中的Tfh細(xì)胞，由于CXCL13的表達(dá)與之明確相關(guān)，進(jìn)一步將CXCL13+表達(dá)的Tfh細(xì)胞定義為TfhX13細(xì)胞，并認(rèn)為這群細(xì)胞可能在乳腺癌微環(huán)境的體液免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[13,22]。

3.4 ICOS ICOS是CD28家族成員，表達(dá)于活化的T細(xì)胞。其配體為ICOSL，表達(dá)于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，并在細(xì)胞活化狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)。ICOS是Tfh細(xì)胞發(fā)揮功能的重要分子，ICOS缺失會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞成熟障礙、抗體類型轉(zhuǎn)換受阻[26,27]。ICOS敲除的小鼠，IL-21分泌能力下降，影響Tfh細(xì)胞的增殖和分化[28]。而B(niǎo)細(xì)胞分泌的ICOSL可以通過(guò)介導(dǎo)非典型NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)Tfh細(xì)胞的分化[29]。

對(duì)乳腺癌組織TILs的研究表明，Tfh細(xì)胞ICOS呈中等程度表達(dá)[13]。該研究同時(shí)關(guān)注PD-1及ICOS的表達(dá)情況，實(shí)驗(yàn)顯示，PD-1及ICOS可將CD4+TILs分為PD-1loICOSlo、PD-1hiICOSint、PD-1intICOShi三群。Tfh細(xì)胞呈PD-1hiICOSint表達(dá)，而PD-1intICOShi群同時(shí)有Foxp3高表達(dá)，故認(rèn)為是活化的Treg細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制功能。

3.5 Bcl-6 Tfh細(xì)胞作為機(jī)體免疫調(diào)控的重要影響因素，其形成過(guò)程復(fù)雜。正常情況下，Bcl-6和CXCR5表達(dá)上調(diào)、ICOS信號(hào)激活等過(guò)程共同完成T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞的分化[30]。B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1(B lymphocyte induced maturation protein 1,Blimp-1)是Tfh細(xì)胞分化的負(fù)調(diào)控分子，在Treg細(xì)胞和其他Th細(xì)胞中高表達(dá)[31]。轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6可通過(guò)抑制Blimp-1協(xié)助Tfh細(xì)胞的形成，Blimp-1與Bcl-6間的表達(dá)水平是影響CD4+T細(xì)胞分化的重要決定因素[32,33]。亮氨酸鏈狀轉(zhuǎn)錄因子(Basic leucine zipper transcription factor,ATF-like,BATF)是Bcl-6的直接調(diào)控分子，因而在Tfh細(xì)胞分化、生發(fā)中心形成及體液免疫中都有重要作用[34]。Mcdonald等[35]還就細(xì)胞因子對(duì)Bcl-6的影響進(jìn)行研究，指出白細(xì)胞介素6(Interleukin 6,IL-6)可以使Bcl-6與CXCR5表達(dá)上調(diào)，IL-7則起抑制作用。Mathew等[36]發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)E3泛素連接酶復(fù)合物組裝的連接蛋白家族成員Cul3是Bcl-6的關(guān)鍵整合因子，Bcl-6-Cul3復(fù)合體通過(guò)發(fā)揮在T細(xì)胞活化和分化過(guò)程的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，以限制Tfh細(xì)胞的過(guò)度分化。

目前認(rèn)為生發(fā)中心的Tfh細(xì)胞表達(dá)PD-1、CXCR5、ICOS和Bcl-6，而血液中呈CXCR5+的Tfh細(xì)胞，本質(zhì)上是生發(fā)中心產(chǎn)生的循環(huán)記憶Tfh細(xì)胞，以Bcl-6、PD-1、ICOS表達(dá)下調(diào)為特征。調(diào)節(jié)Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子T-bet(T-box expressed in T cell)在乳腺癌組織Tfh-like細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Tfh細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6呈中等程度表達(dá)[1]。在乳腺癌TDLN中，F(xiàn)aghih等[15]的研究提示，Bcl-6可以作為界定Tfh細(xì)胞的標(biāo)志之一，但必須聯(lián)合Foxp3，以區(qū)別同樣呈Bcl-6+的Tfr細(xì)胞[24]。

3.6 IL-21 IL-21由Tfh細(xì)胞分泌，也是Tfh細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子。IL-21主要通過(guò)誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞分化，以自分泌的形式促進(jìn)Tfh細(xì)胞表達(dá)CXCR5以及誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞表達(dá)ICOS，調(diào)節(jié)Tfh細(xì)胞分化和遷移，輔助Tfh細(xì)胞調(diào)控B細(xì)胞功能[37]。IL-21的缺失會(huì)造成生發(fā)中心B細(xì)胞成熟障礙和漿細(xì)胞存活下降[38]。干擾素調(diào)節(jié)因子4(Interferon regulatory factor 4,IRF4)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3(Signal transduction and transcription factor 3,STAT3)協(xié)同作用，可以間接使得IL-21分泌增多[39]。IL-21和白細(xì)胞介素4(Interleukin 4,IL-4)信號(hào)相互作用，影響體液免疫應(yīng)答。Tfh分泌IL-21啟動(dòng)高親和力抗體選擇，而IL-4的分泌輔助漿細(xì)胞分化，產(chǎn)生抗體[40]。二者同時(shí)缺失，會(huì)損害生發(fā)中心的形成以及抗體應(yīng)答[41]。

qPCR顯示乳腺癌組織Tfh-like細(xì)胞有IL21基因高表達(dá)[13]。然而Zhu等[21]發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞同時(shí)有Tim-3表達(dá)，其分泌IL-21能力下降。盡管尚未有研究闡述乳腺癌TDLN中IL-21的分泌情況，但以IL-4+為特征的Th2細(xì)胞在TDLN中的表達(dá)與Tfh細(xì)胞呈正相關(guān)，提示Th2細(xì)胞可能與Tfh細(xì)胞在抗體應(yīng)答中有協(xié)同作用[15]。

4 Tfh細(xì)胞在乳腺癌中的功能

盡管Tfh細(xì)胞在體液免疫中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)功能，但目前有關(guān)乳腺癌Tfh細(xì)胞的研究報(bào)道很少且尚不深入。Gu-Trantien等[1]將乳腺癌組織中的Tfh-like細(xì)胞與B細(xì)胞共同分析，結(jié)果提示Tfh-like細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子CXCL13與B細(xì)胞密切相關(guān)。FCM分析表明，CXCL13+TILs與CXCR5+B TILs相關(guān)，且Tfh-like細(xì)胞高表達(dá)的TILs與有Ki-67表達(dá)的B TILs相關(guān)。共聚焦顯微技術(shù)說(shuō)明，CXCL13+TILs可與向瘤床遷移的B細(xì)胞共定位，可能負(fù)責(zé)乳腺癌組織B TILs的招募以及三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)的形成。Faghih等[15]收集了47例乳腺癌患者的淋巴結(jié)標(biāo)本以研究乳腺癌TDLN中CD4+淋巴細(xì)胞的表達(dá)譜，結(jié)果顯示，其中30%有不同程度的癌轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于淋巴結(jié)受累與未見(jiàn)淋巴結(jié)受累的患者，Tfh細(xì)胞比例無(wú)明顯差異。除前文中提到的Th2細(xì)胞，Tfh細(xì)胞比例還與CD25+Treg細(xì)胞和Tfr細(xì)胞呈正相關(guān)，這表明Tfh細(xì)胞的分化和B細(xì)胞功能的實(shí)現(xiàn)可能受到CD25+Treg細(xì)胞和Tfr細(xì)胞調(diào)控[15,23,24]。

Tfh細(xì)胞主要通過(guò)表面分子及其分泌的細(xì)胞因子行使功能，然而這些標(biāo)志物的表達(dá)在不同狀態(tài)下存在差異。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，乳腺癌Tfh細(xì)胞經(jīng)過(guò)刺激后，Tim-3高表達(dá)的細(xì)胞相對(duì)于Tim-3低表達(dá)的細(xì)胞而言，分泌細(xì)胞因子CXCL13、IL-21的能力及自身增殖活性較低，從而將Tim-3+定義為耗竭的Tfh細(xì)胞的標(biāo)志[21]。同時(shí)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)提示，這群耗竭的Tfh細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞分泌免疫球蛋白IgM、IgG、IgA的能力下降，弱化Tfh細(xì)胞對(duì)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)能力[21]。

5 Tfh細(xì)胞對(duì)乳腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

分泌CXCL13的Tfh-like細(xì)胞在三陰性乳腺癌以及組織學(xué)分級(jí)3級(jí)的乳腺癌中表達(dá)上升[1]，其相關(guān)基因?qū)θ橄侔┑念A(yù)后有預(yù)測(cè)作用。有研究分析與Tfh相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)CD200、CXCL13、FLJ37440、ICOS、SGPP2、SH2D1A、VSTM3及PDCD1對(duì)乳腺癌生存有預(yù)測(cè)作用。這8個(gè)基因聯(lián)合組成Tfh信號(hào)預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后，高表達(dá)的Tfh信號(hào)提示更高的無(wú)病生存率(Disease ftee survival，DFS)。按照雌激素受體(Estrogen receptor,ER)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor 2,Her2)的表達(dá)情況對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)上述結(jié)論在所有分型的乳腺癌患者以及Her2+或ER+Her2-的乳腺癌患者中均有意義[22]。

乳腺癌組織中檢測(cè)到的CXCL13主要由Tfh TILs分泌，對(duì)乳腺癌的預(yù)后也有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。CXCL13基因是乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)的獨(dú)立影響因素。CXCL13高表達(dá)，提示患者DFS更高。這一結(jié)論同樣在所有分型的乳腺癌患者以及Her2+或ER+Her2-的乳腺癌患者中均有意義，特別是對(duì)于Her2+乳腺癌患者。然而對(duì)于ER-Her2-的患者，CXCL13基因表達(dá)及由多個(gè)基因聯(lián)合而成的Tfh信號(hào)表達(dá)尚未證實(shí)與預(yù)后相關(guān)[1,22]。

6 小結(jié)

Tfh細(xì)胞通過(guò)表面標(biāo)志物的表達(dá)以及細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖分化，輔助B細(xì)胞完成體液免疫應(yīng)答，是一類重要的免疫細(xì)胞。Tfh細(xì)胞在多種疾病中發(fā)生變化，也存在于多種腫瘤組織中，是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的一個(gè)重要組成部分。在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)的Tfh細(xì)胞的表面標(biāo)志物不同于生發(fā)中心的Tfh，目前對(duì)于此類細(xì)胞在乳腺癌發(fā)生發(fā)展和預(yù)后中的作用尚不完全清楚，特別是乳腺癌有多種分子亞型，加大了研究的復(fù)雜度。對(duì)乳腺癌Tfh細(xì)胞的進(jìn)一步研究將有助于加深對(duì)乳腺癌腫瘤免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)潛在的免疫治療靶點(diǎn)，為難治型乳腺癌的治療帶來(lái)新的思路。