甲狀旁腺切除聯合自體移植對尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進患者左心室肥厚及血清Fetuin-A的影響*

張曼麗，李衛東

（河北省滄州市人民醫院 甲狀腺乳腺外科，河北 滄州 061000）

繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是一種尿毒癥常見并發癥，病因是礦物質和骨代謝異常，可導致心血管鈣化。臨床超過75%的尿毒癥患者左心室肥厚[1]，血管鈣化與左心室肥厚會促進尿毒癥相關心血管疾病。胎球蛋白A（Fetuin-A）參與骨代謝，其水平與心臟瓣膜鈣化相關[2]；同時有文獻報道炎癥水平與心臟瓣膜鈣化相關[3]。（chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD）指南提出：對藥物控制無效的患者建議進行甲狀旁腺切除聯合自體移植（tPTX+AT）術。本文的目的是研究tPTX+AT對SHPT尿毒癥患者的左心室肥厚、炎癥水平及血清胎球蛋白A的影響，旨在為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2016年1月在滄州市人民醫院接受長期透析的74例合并SHPT的尿毒癥患者作為本研究對象。按患者是否接受手術分為對照組和觀察組，每組37例。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納排標準

1.2.1 納入標準 ①所有患者的臨床癥狀、生化指標符合SHPT診斷標準[4]，結合影像學確診為SHPT；②甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone,iPTH）超過600 pg/ml；③經過超聲證實患者存在不止1個甲狀旁腺增大，且至少有1個體積超過0.5 cm3；④患者血液透析治療＞3個月，每周透析時間為12 h；⑤持續性高鈣（＞2.37 mmol/L）、高磷血（＞1.78 mmol/L）；⑥已獲得患者知情同意。

1.2.2 排除標準 ①排除嚴重心臟功能障礙的患者；②排除患有惡性腫瘤患者；③排除凝血功能異常的患者；④排除嚴重肝功能障礙疾病患者；⑤排除嚴重營養不良患者。

1.3 方法

所有患者進行常規血液透析治療，并根據慢性腎臟疾病實踐（kidney disease quality initiative, KDQI）指南，限制患者的磷攝入，應用磷結合劑，給予活性維生素D治療。觀察組患者在此基礎進行tPTX+AT術，具體如下：手術前對患者進行全身麻酔，并在患者的頸部正中線儲物切開頸前肌群，使甲狀腺充分暴露，探查喉返神經，并通過影像輔助檢查患者的甲狀旁腺并將其完全切除；在切除后取其中較小的腺體，切碎（約1 mm×1 mm×1 mm），取10～30枚碎片移植與非動-靜脈內瘺的前壁肌肉中。術后對患者生命體征進行嚴密監視，并給與靜脈補鈣。對照組患者未進行手術，當血鈣濃度保持在2.37～2.54 mmol/L范圍內時可以酌情減少鈣的磷結合劑用量，當患者血磷濃度保持在范圍1.78～1.94 mmol/L范圍內時增加進行碳酸鈣空腹口服（Ca：1～2 g/d）。對兩組患者進行6個月隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 常規生化指標檢測 分別于治療前和隨訪6個月時，采取透析前的上肢靜脈血，測量兩組患者的iPTH、血清鈣濃度、血清磷濃度；其中iPTH采用自動免疫化學發光分析儀（瑞士羅氏公司）測定，血清鈣、磷濃度采用全自動生化檢測儀（日本日立公司）檢測，并計算鈣磷乘積。

1.4.2 超聲心動圖檢測 分別于治療前和隨訪6個月時對兩組患者進行超聲心動圖檢測，儀器使用飛利浦彩色多普勒超聲儀，探頭頻率設置為2.5 MHz，分別測量以下指標：舒張末期室間隔厚度（interventricular septum thickness, IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness, LVPWT）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）；測量患者的身高、體重，計算體表面積=[0.0061×身高+0.0128×體重]×0.1529，并根據Devereu公式計算左心室重量指數（left ventricular mass index, LVMI），LVMI=[（LVED+IVST+LVPWT）3-LVED3-13.6]/體表面積 ；并以男性 LVMI＞125 g/m2、女性 LVMI＞110 g/m2判定為左心室肥厚。同時觀察患者心臟瓣膜鈣化情況，以只要有1個及以上瓣膜的回聲超過1mm判定為瓣膜鈣化，計算鈣化率，瓣膜鈣化率=鈣化的瓣膜數量/總數量。

1.4.3 血清Fetuin-A及炎癥因子檢測 分別于治療前和隨訪6個月時于透析前空腹采集外周靜脈血5 ml，離心取上清，采用ELISA法測定血清胎球蛋白、白細胞介素6（IL-6）以及超敏C-反應蛋白（hs-CRP），試劑盒由上海超研生物科技有限公司提供，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

兩組患者各項基本資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1、2。

2.2 兩組患者常規生化指標檢測結果比較

治療前，兩組患者的血清鈣、血清磷、鈣磷乘積以及iPTH水平經t檢驗差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪6個月時，對照組差異無統計學意義（P＞0.05），上述指標無變化；觀察組上述指標與6個月前比較，經t檢驗差異有統計學意義（P＜0.05），其水平均降低。見表3。

表1 兩組患者基本資料的比較 [n =37，例（%）]

表2 兩組患者基本資料的比較 （n =37，±s）

表2 兩組患者基本資料的比較 （n =37，±s）

組別 年齡/歲 透析年齡/月對照組 48.36±3.07 39.72±4.61觀察組 47.12±2.98 40.30±4.83 t值 1.763 0.528 P值 0.082 0.599

2.3 兩組超聲心動圖檢測結果比較

治療前與隨訪6個月比較，對照組的IVST、LVMI、LVPWT差異無統計學意義（P＞0.05），但鈣化率差異有統計學意義（P＜0.05），對照組鈣化率升高。治療前與隨訪6個月比較，除鈣化率外，觀察組各指標差異有統計學意義（P＜0.05），IVST、LVMI、LVPWT均下降，LVEF升高。見表4、5。

表3 兩組患者常規生化指標變化 （n =37，±s）

表3 兩組患者常規生化指標變化 （n =37，±s）

血清鈣/（mmol/L） 血清磷/（mmol/L）組別t值 P值治療前 隨訪6個月 治療前 隨訪6個月t值 P值對照組 2.45±0.21 2.48±0.26 0.546 0.587 2.07±0.39 2.02±0.36 0.573 0.568觀察組 2.47±0.25 2.18±0.15 6.050 0.000 2.09±0.42 1.38±0.24 8.928 0.000 t值 0.373 6.079 0.212 8.998 P值 0.711 0.000 0.833 0.000

2.4 兩組血清Fetuin-A及炎癥因子比較

治療前與隨訪6個月時比較，對照組胎球蛋白A、hs-CRP、IL-6差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前與隨訪6個月比較，觀察組各項指標差異有統計學意義（P＜0.05），胎球蛋白A升高，hs-CRP和IL-6水平下降。見表6。

續表3

表4 兩組患者超聲心動圖結果比較 （n =37，±s）

表4 兩組患者超聲心動圖結果比較 （n =37，±s）

IVST/mm LVMI/（g/m2）組別t值 P值治療前 隨訪6個月 治療前 隨訪6個月t值 P值對照組 13.62±1.14 14.10±1.12 1.827 0.072 164.21±24.65 173.08±29.63 1.715 0.091觀察組 13.97±1.25 10.24±1.01 14.118 0.000 167.84±26.39 124.35±19.25 8.097 0.000 t值 1.258 15.568 0.611 8.389 P值 0.212 0.000 0.543 0.000 LVPWT/mm LVEF/%t值 P值治療前 隨訪6個月 治療前 隨訪6個月對照組 11.35±2.29 12.40±2.24 1.994 0.050 53.87±10.13 50.12±11.85 1.463 0.148觀察組 12.13±1.16 10.05±1.02 8.191 0.000 52.02±11.26 60.39±10.21 3.350 0.001 t值 1.846 5.808 0.743 3.994 P值 0.070 0.000 0.460 0.000組別t值 P值

表5 兩組患者鈣化率比例 例（%）

表6 兩組患者血清Fetuin-A及炎癥因子比較 （n =37，±s）

表6 兩組患者血清Fetuin-A及炎癥因子比較 （n =37，±s）

Fetuin-A/（g/L）hs-CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）組別t值 P值治療前 隨訪6個月 治療前 隨訪6個月 治療前 隨訪6個月t值 P值t值 P值對照組 0.23±0.13 0.22±0.11 0.357 0.722 6.52±1.05 6.62±1.14 0.392 0.696 226.87±31.24 232.62±29.35 0.816 0.417觀察組 0.24±0.10 0.46±0.09 9.947 0.000 6.47±1.08 4.05±1.25 8.911 0.000 218.62±28.16 127.19±31.01 13.277 0.000 t值 0.371 10.272 0.202 9.240 1.193 15.020 P值 0.712 0.000 0.841 0.000 0.237 0.000

3 討論

SHPT是尿毒癥患者的一個常見并發癥，患者甲狀旁腺的增生會持續分泌高濃度PTH，臨床表現主要為持續性的高鈣血癥、高磷血癥，高鈣磷乘積，這會導致患者發生骨代謝異常，出現心血管鈣化以及心臟結構變化，增高死亡風險。臨床研究表明，左心室肥厚是SHPT尿毒癥患者心臟結構改變中最為常見的一種。同時有文獻表明，甲狀旁腺激素升高、血管鈣化是引起左心室肥厚的重要因素[5]。

嚴重的SHPT的臨床治療手段主要為甲狀旁腺次全切、tPTX和tPTX+AT，有研究報道tPTX+AT的有效率最高，治療后復發的概率低[6]。本研究采用tPTX+AT治療合并SHPT的尿毒癥患者，結果發現于治療前比較，隨訪6個月時觀察組血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、iPTH均下降，對照組無變化。說明tPTX+AT術能有效改善患者的高鈣血癥、高磷血癥，降低鈣磷乘積，改善臨床癥狀。分析認為尿毒癥患者由于長期的低血鈣、高血磷刺激甲狀旁腺過度分泌PTH作為慢性代償以提高血鈣、降低血磷濃度，通過tPTX+AT術能夠糾正這種PTH過度分泌，調整患者的iPTH和血鈣、血磷濃度[7]。

合并SHPT的尿毒癥患者由于iPTH含量升高、鈣磷代謝紊亂等都會導致骨代謝異常、左心室結構和功能變化，其中左心室肥厚和功能變化是尿毒癥患者發生心血管疾病并且死亡的重要預測因素[8]。血鈣濃度升高會導致血管壁發生鈣沉淀，引起心臟瓣膜鈣化；鈣磷代謝紊亂與心肌重構密切相關，血磷濃度過高是左心室肥厚的危險因素[9]。IVST、LVMI和LVWT是臨床評價左心室肥厚的常用指標；LVEF是評價心臟收縮功能障礙的重要指標，同時也是評估心力衰竭的重要指標。心臟瓣膜鈣化是一個不可逆的過程，會導致瓣膜狹窄或者關閉不全，加重尿毒癥患者的心肌重構，加重心力衰竭。本研究術后6個月隨訪時，觀察組IVST、LVMI、LVPWT均下降，LVEF升高，心臟瓣膜鈣化率未發生變化；而對照組IVST、LVMI、LVPWT略有升高，LVEF略有下降，差異無統計學意義，心臟瓣膜鈣化率升高。說明tPTX+AT術能有效降低合并SHPT尿毒癥患者的IVST、LVMI和LVPWT，提高LVEF，延緩心臟瓣膜鈣化。分析認為，鈣磷代謝異常會導致成骨細胞和破骨細胞代謝失衡，引起心臟瓣膜鈣化；同時由于血磷濃度升高會加速成骨細胞酶的表達，加速血管鈣化；有文獻報道鈣磷乘積＞55是導致心臟瓣膜鈣化的危險因素，而心臟瓣膜鈣化降低又會進一步加重心室肥[10]。除此之外，iPTH濃度過高也會影響患者的心肌細胞的代謝功能，加重心肌纖維化，導致心肌肥厚[11]。心臟瓣膜鈣化和心肌肥厚都會增加心臟負荷，使心肌僵硬，心室壁的順應性降低，左心室收縮功能下降，心搏出量減少，LVEF減少[12]。tPTX+AT術能夠通過手術切除調整iPTH的濃度，進而調節血鈣和血磷濃度來阻止心臟瓣膜進一步鈣化，減輕尿毒癥患者的心室肥厚癥狀，提高患者的心功能。

Fetuin-A由肝臟細胞分泌，通過血液循環存在于各種細胞的細胞液中。其分子結構上擁有多個鈣離子的結合位點，N端的氨基酸殘基上由擁有磷酸根結合位點。胎球蛋白A與鈣離子、磷酸根離子有很高的親和能力，能與兩者形成可溶性的膠狀顆粒，具有強大的抑制血鈣和血磷沉積作用，是一種重要的鈣化抑制蛋白[13]。臨床研究已經明確胎球蛋白濃度與心臟瓣膜鈣化呈負相關[14]。除了抗鈣化外，胎球蛋白A還參與骨代謝調節以及炎癥反應等，IL-6和hs-CRP是兩種重要的炎癥標志物，也是導致尿毒癥患者心血管疾病的重要因素[15]。尿毒癥患者由于腎功能障礙，無法有效清除體內的炎癥因子，常表現為微炎癥狀態，同時由于水鈉潴留會加重心臟負荷，產生氧化應激反應，激活免疫系統，使患者的炎癥因子水平升高，IL-6和hs-CRP水平升高。本研究觀察組在tPTX+AT術后6個月隨訪時，血清胎球蛋白濃度升高、IL-6和hs-CRP降低，對照組上述3項指標無變化。說明tPTX+AT術治療能夠有效提高合并SHPT的尿毒癥患者的血清球蛋白A濃度，降低炎癥因子IL-6和hs-CRP。分析認為，球蛋白A可以直接與鈣、磷結合，其可能是通過直接作用于血管鈣化、瓣膜鈣化來抑制患者的心臟瓣膜鈣化加重[16]。有文獻報道，IL-6和hs-CRP在心臟瓣膜鈣化中有重要作用，可作為心血管鈣化的預測因素[17]。同時有學者提出胎球蛋白A反響調節巨噬細胞活性，抑制上述炎癥因子的促鈣化作用，IL-6和hs-CRP也會影響胎球蛋白A的分泌，在尿毒癥患者體內胎球蛋白與IL-6、hs-CRP呈負相關，這3者的共同參與了心臟瓣膜鈣化過程[18]。tPTX+AT術可能通過調節血磷血鈣濃度上調胎球蛋白A濃度，胎球蛋白A又可以進一步抑制IL-6和hs-CRP濃度，調節尿毒癥患者的微炎癥狀態。

綜上所述，tPTX+AT術能有效降低SHPT尿毒癥患者的血磷血鈣和iPTH濃度，改善臨床癥狀，改善患者的左心室肥厚，延緩心臟瓣膜鈣化進展，提高心功能，同時上調Fetuin-A濃度，下調IL-6和hs-CRP濃度。