雷珠單抗聯合光動力療法治療濕性年齡相關性黃斑變性的黃斑形態學變化分析

王瀠，秦丹，索琰，徐轉轉，王旭，晁瑞潔，王小堂，王潤生

（1.西安交通大學附屬紅會醫院 眼科，陜西 西安 710054；2.陜西省西安市第一醫院眼科，陜西 西安 710002；3.陜西省西安市第四醫院 眼科，陜西 西安 710004）

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是一種視網膜退行性病變，為≥50歲人群主要致盲性眼病。AMD分為干性（占85%～90%）和濕性（占10%～15%）[1]。濕性AMD造成的視力損害大于干性，其病理改變是脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）形成[2]。血管內皮生長因子在病理變化中起重要作用[3]。近年來，抗血管內皮生長因子治療濕性AMD獲得顯著療效[4]。

光動力療法（photodynamic therapy, PDT）是將光增敏劑聚集于脈絡膜新生血管。其用特定波長激光照射病變部位，光增敏劑激活后產生光氧化反應殺傷內皮細胞，選擇性破壞異常新生血管，同時不損害周圍正常視網膜[5]。研究表明，雷珠單抗聯合PDT可提高抗血管內皮生長因子的療效[6-8]。筆者使用此聯合療法治療濕性AMD后黃斑形態學取得較好改善，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年3月西安市紅會醫院眼科治療的濕性AMD患者57例（1眼/例）。并分為觀察組（30例，雷珠單抗聯合PDT）和對照組（27例，雷珠單抗單藥治療）。觀察組：男性15例，女性15例；年齡54～80歲，平均（67.6±8.7）歲。對照組：男性13例，女性14例；年齡52～81歲，平均（68.9±10.3）歲。納入標準：①年齡≥50歲；②經眼底鏡、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）和眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）檢查診斷為濕性AMD；③治療前最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）≥25個字母數；④簽署知情同意書。排除標準：①既往有眼底疾病史或眼病手術史；②伴白內障、糖尿病視網膜病變等其他眼病；③曾接受過抗新生血管治療；④伴心肝腎等重要臟器功能異常；⑤依從性差，不能堅持隨訪。本研究通過醫院倫理委員會批準。兩組年齡、性別等基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 雷珠單抗玻璃體腔注射。術前3 d氧氟沙星滴眼液（泰利必妥，日本參天制藥株式會社）滴眼，4次/d。手術在無菌操作下進行。患者平臥位，常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液（倍諾喜，日本參天制藥株式會社）表面麻醉眼球，5%聚維酮碘和生理鹽水沖洗結膜囊。30 G針頭于10點鐘方向距角鞏膜緣3.5 mm處經睫狀體平坦部垂直進針至玻璃體腔，緩慢推注雷珠單抗（Lucentis，瑞士諾華公司）0.5 mg（0.05 ml）。術后泰利必妥眼膏包眼。術后2 h密切監測眼壓。連續1周泰利必妥滴眼，4次/d，預防術后感染。療程：1次/月，連續3個月。

1.2.2 觀察組 雷珠單抗聯合PDT。光敏劑維替泊芬（維速達爾，瑞士諾華公司）6 mg/m2，5%葡萄糖稀釋至30 ml，在暗室內經靜脈10 min內推注，注射后15 min，689 nm波長激光照射病變黃斑持續83 s，光強度60 0 mW·cm2，光密度50 J/cm2。治療后5 d內避光。PDT治療3 d后玻璃體腔注射雷珠單抗1次。注射方式及療程同對照組。

1.3 觀察指標

治療前，治療后1、3、6及12個月分別用OCT測量黃斑中心凹厚度（central macular thickness, CMT），用FFA測量黃斑病變面積。觀察兩組治療前后黃斑形態學（CMT及黃斑病變面積）的變化差異。黃斑病變面積反應CNV滲漏情況。治療后12個月，依據黃斑病變面積將CNV滲漏程度分為惡化：病變面積較治療前增加；穩定：病變面積輕微增加或減少；好轉：病變面積減少不足1/2；改善：病變面積減少＞1/2[7]。穩定+好轉+改善為治療有效。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析，計數資料以構成比（%）表示，組間比較用χ2檢驗，等級資料以等級表示，組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BCVA比較

兩組治療前BCVA分別為（48.7±6.9）及（47.6±7.6）個字母數，兩組治療前BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組BCVA治療后12個月均獲得改善，兩組BCVA增加值分別為（7.0±6.5）、（3.8±3.8）個字母數。觀察組治療前后BCVA比較，差異有統計學意義（t=-3.357，P=0.001）。對照組治療前后BCVA比較，差異無統計學意義（t=-1.813，P=0.076）；與對照組比較，觀察組BCVA增加值高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組各時間點CMT下降幅度比較

兩組治療前CMT分別為（425.1±60.1）、（444.6±72.7）μm。兩組治療前CMT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后CMT下降幅度比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點CMT下降幅度有差異（F=55.410，P=0.000）；②兩組間CMT下降幅度有差異（F=44.829，P=0.000），觀察組CMT下降幅度高于對照組、療效優于對照組；③兩組CMT下降幅度變化趨勢無差異（F=0.056，P=0.967）。見表1和圖1。

表1 兩組各時間點CMT下降幅度比較 （μm，±s）

表1 兩組各時間點CMT下降幅度比較 （μm，±s）

組別 n 1個月 3個月 6個月 12個月觀察組 30 87.5±12.8 110.4±27.5 122.3±26.6 135.6±24.9對照組 27 60.1±16.6 84.5±13.4 93.8±16.0 108.0±24.7

圖1 治療前后視網膜OCT檢查，治療后3個月兩組CMT較前下降

2.3 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較

兩組治療前黃斑病變面積分別為（3.3±0.7）、（3.4±0.8）mm2。兩組治療前黃斑病變面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后黃斑病變面積減少幅度比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點黃斑病變面積減少幅度有差異（F=5.128，P=0.003）；②兩組間黃斑病變面積減少幅度有差異（F=20.442，P=0.000），觀察組黃斑病變面積減少幅度高于對照組、療效優于對照組；③兩組CMT減少幅度變化趨勢無差異（F=0.645，P=0.565）。見表2和圖2。

表2 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較 （±s）

表2 兩組各時間點黃斑病變面積減少幅度比較 （±s）

組別 1個月 3個月 6個月 12個月觀察組（n =30） 2.5±0.6 2.4±0.7 2.3±0.6 2.0±0.6對照組（n =27） 1.8±0.7 1.9±1.2 1.9±0.6 1.4±0.5

圖2 治療前后視網膜FFA檢查,治療后3個月兩組黃斑病變面積較前縮小

2.4 兩組治療后12個月CNV滲漏程度比較

觀察組治療后12個月CNV滲漏穩定15例，好轉3例，改善10例，惡化2例；對照組治療后12個月穩定14例，好轉4例，改善3例，惡化6例。觀察組有效率為93.3%，對照組有效率為77.8%。兩組治療后12個月CNV滲漏程度比較，差異無統計學意義（Z=-0.156，P=0.876）。

3 討論

AMD治療主要包括藥物、激光及手術。其手術創傷大，術后視力恢復有限。激光屬于非選擇性熱效應、容易損傷淺層視網膜，萎縮斑形成，可導致視力下降[9]。血管內皮生長因子拮抗劑及PDT是治療濕性AMD的主要方法[3，5]。雷珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體，特異性結合血管內皮生長因子并抑制其發揮生物學效應[4]。雷珠單抗可靶向抑制AMD黃斑新生血管形成、減輕黃斑水腫，促進脫離的視網膜色素上皮細胞復位，從而改善患者視力。PDT在特定波長激光照射下激活與新生血管內皮細胞結合的光敏劑，封閉脈絡膜新生血管，使其不再出血和滲出，穩定視功能，減輕或延緩中、重度視力喪失[5]。本研究發現，與雷珠單抗單藥治療比較，雷珠單抗聯合PDT治療能提高AMD患者BCVA。

雷珠單抗無論是單藥治療還是聯合PDT均能改善黃斑形態學，治療后CMT呈下降趨勢。治療后1個月CMT下降幅度最大，CMT下降緩慢。雷珠單抗聯合PDT治療CMT下降幅度高于對照組。治療后黃斑病變面積呈減少趨勢，治療后1個月病變面積減少幅度最大，之后減少緩慢。雷珠單抗聯合PDT治療的黃斑病變面積減少幅度高于對照組，雷珠單抗聯合PDT治療更能提高黃斑形態學改善效果。在改善CNV滲漏方面，觀察組有效率大于對照組。但兩組有效率無差異，這可能與本研究納入樣本較小有關。因此以后研究中需要進一步累積大量病例、縮小組間誤差，進而獲得更佳準確的結果。

雷珠單抗聯合PDT治療能增強雷珠單抗療效。閆磐石等[7]對雷珠單抗聯合PDT治療AMD進行臨床觀察，發現治療后4個月雷珠單抗聯合PDT治療AMD對CNV滲漏及CMT均具有較好的改善作用。楊雪艷等[10]觀察PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療AMD療效，發現治療后CNV滲漏面積和黃斑區水腫均有不同程度改善，CMT較治療前下降，優于雷珠單抗單藥治療。田軍[6]研究發現，雷珠單抗單藥和聯合PDT均能有效控制濕性AMD病情發展并改善視力，聯合治療的CMT下降值優于單藥治療。

綜上所述，與雷珠單抗單藥治療比較，雷珠單抗聯合PDT治療濕性AMD具有更好的黃斑形態該學改善作用。