糖尿病周圍神經病變患者血漿纖維蛋白原水平與神經傳導速度的相關性

周曉生，曲惠青，鹿樹軍，王濱

（濱州醫學院附屬醫院 1.神經內科，2.輸血科，3.藥劑科，山東 濱州 256603）

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）患者的最常見并發癥之一，統計顯示，DPN在2型糖尿病（TYPE 2 T2DM）患者中的發生率高達60%～90%[1-2]，目前研究成果并未能明確DPN的發病機制。纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）是一種合成于肝臟具有凝血功能的蛋白質，其在血漿中的含量是影響血漿黏度的重要成分之一，FIB在血漿中能形成網狀結構，當FIB含量增高時會導致血漿黏度升高。研究[3-4]表明，糖尿病的特征之一是FIB水平增高，血液中FIB的含量增高與糖尿病微血管、大血管病變具有高度相關性。近年來，神經傳導速度檢測廣泛應用于臨床，其是指電刺激所誘發的動作電位在某一神經節段上傳導的速度[包括運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity, MCV）和感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity, SCV）]，反映粗大的有髓鞘神經纖維的功能，神經傳導速度減慢表明神經髓鞘損害，是目前診斷周圍神經病變最簡便的方法之一。最新研究發現，血漿FIB水平與DPN發生存在正相關性，但具體的影響機制仍有待明確。本研究通過比較不同血漿FIB水平的DPN患者神經傳導速度，觀察FIB與神經傳導速度的相關性，并分析FIB的影響因素，旨在進一步探討DPN的發病機制，為臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年7月—2016年7月濱州醫學院附屬醫院神經內科住院的DPN患者252例。其中，男性132例，女性120例；年齡31～75歲，平均（53.75±7.99）歲；DM病程4.5～19年，平均（13.80±3.55）年。根據是否合并DPN分為DPN組150例。其中，男性77例，女性73例；年齡31～73歲，平均（54.24±8.48）歲；單純DM無并發癥（DM）組102例。其中，男性55例，女性47例；年齡30～74歲，平均（53.30±6.87）歲。DM和DPN診斷均符合《中國2型糖尿病防治指南2013年版》診斷標準：即①明確有DM疾??；②診斷DM時或之后，患者出現神經病變；③神經病變的臨床表現與DPN表現符合；④有以下臨床癥狀表現（感覺異常、有疼痛或麻木等），5項檢查（溫度覺、踝反射、壓力覺、針刺痛覺、震動覺）中任1項異常；如果患者上述臨床癥狀，該5項檢查中任2項異常，依然診斷為DPN。排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病等特殊類型DM患者；②由于其他原因或其他疾病引起的神經病變患者，如癲癇、腦梗死及嚴重動靜脈血管病變、頸腰椎病變、癲癇、阿爾茲海默病、嚴重動靜脈血管性病變；③近3個月出現糖尿病急性并發癥；④合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全而可能由于藥物引起神經毒性和代謝毒物造成神經損傷；⑤妊娠期和哺乳期女性。另選取同期體檢健康者100例作為健康對照（NC）組。其中，男性50例，女性50例；年齡30～70歲，平均（54.00±8.75）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集本研究選取的研究患者的性別、年齡、糖尿病病程、吸煙及飲酒史等資料，測量身高、體重及腰圍（WC）、血壓，計算體質指數（body mass index, BMI）。禁食8～12 h，于次日晨起來抽取肘靜脈血檢測空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰島素（fasting insulin, FIns）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）及三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）及進餐2 h后檢測餐后2 h血糖（two-hour postprandial plasma glucose,2 h PG）。FPG、2 h PG及血脂等生化指標采用日本奧林巴斯公司AU5800（Olympus AU5800全自動生化分析儀）；HbA1c采用日本Arkray株式會社HA8160全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測；免疫熒光法檢測FIns；本研究評估胰島素抵抗指數（homeostalic model assessment-IR, HOMA-IR）和β細胞功能指數（homeostalic model assessment-β, HOMA-β）采用的穩態模型，即HOMA-IR=FPG×Fins/22.5；HOMA-β=20×Fins/FPG-3.5。

1.2.2 血漿FIB水平檢測 禁食8～12 h后于次日晨起采集空腹靜脈血4 ml，1∶9枸櫞酸鈉抗凝，采用透射比濁法，日本的Sysmex cs-5100全自動血凝分析儀及配套設備完成檢測，參考值即為2～4 mg/dl，批內差異1.9%～2.9%，批間差異6.9%～7.9%。

1.2.3 神經傳導速度檢測 采用美國尼高力公司EDX（Nicolet EDX肌電誘發電位儀）對患者進行SCV和MCV測定。SCV檢測包括腓腸神經、雙側正中神經及尺神經，MCV包括脛神經、雙側正中神經、腓總神經以及尺神經。室溫保持在22～25℃，皮膚溫度在32～37℃，由相同技術人員方法參照2008年中華醫學會神經病學與神經電生理學組制定的肌電圖診斷標準檢測規范檢測。

1.3 統計學分析

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以例（%）表示，比較用單因素方差分析、LSD-t檢驗或χ2檢驗，相關分析用Pearson法，影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較

3組DM病程、WC、SBP、BMI、DBP、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FIB及吸煙比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別、年齡及飲酒比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。DPN組WC、SBP、DBP、FPG、2 h PG、FIns、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C及FIB均高于NC組和T2DM組；T2DM 組 FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TC、HDL-C、FIB及吸煙均高于NC組。見表1。

2.2 不同血漿FIB水平患者臨床資料比較

根據血漿FIB水平將DPN組分為低FIB水平（FIB≤4 mg/dl）亞組65例和高FIB水平（FIB＞4 mg/dl）亞組85例。兩亞組臨床資料比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；FIB＞4 mg/dl亞組年齡、DM 病程、BMI、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、TG、LDL-C、HOMA-IR及吸煙例數均高于FIB≤4 mg/dl亞組（P＜0.05）。見表2。

表1 3組臨床資料的比較 （±s）

表1 3組臨床資料的比較 （±s）

DBP/（mmHg，±s）NC 組 100 50/50 54.04±7.37 - 83.84±7.69 23.88±4.43 126.15±11.87 79.74±5.60 T2DM 組 102 55/47 53.30±6.87 8.38±2.19 87.54±5.81 25.78±3.78 122.64±16.46 82.71±7.80 DPN 組 150 77/73 54.24±8.48 13.71±3.41 94.18±7.68 27.29±4.06 136.95±16.31 87.43±8.64 F /χ2 值 0.651 0.086 34.698 10.849 3.467 4.923 5.993 P值 0.887 0.918 0.000 0.000 0.038 0.011 0.004組別 n 男/女/例 年齡/（歲，±s）DM病程/（年，±s）WC/（cm，±s） BMI/（kg/m2）SBP/（mmHg，±s）HOMA-β（±s）NC 組 100 4.38±1.15 5.90±1.13 4.94±0.72 5.16±0.48 3.76±1.01 22.89±10.51 T2DM 組 102 8.51±2.44 12.62±2.81 6.48±2.56 10.05±2.10 6.49±2.00 19.00±9.25 DPN 組 150 11.90±2.73 15.97±3.03 9.45±2.22 11.49±2.28 9.71±4.03 16.78±8.71 F /χ2 值 57.849 86.124 26.302 67.074 16.819 19.731 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n FPG/（mmol/L，±s）2 h PG/（mmol/L，±s）Fins/（mIU/L，±s）HbA1c/（%，±s）HOMA-IR（±s）

續表1

2.3 不同血漿FIB水平神經傳導速度的比較

FIB＞4 mg/dl亞組SCV和MCV較FIB≤4 mg/dl亞組降低（P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩亞組不同血漿FIB水平神經傳導速度比較

兩亞組不同血漿FIB水平神經傳導速度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；FIB＞4 mg/dl亞組 SCV和MCV較FIB≤4 mg/dl亞組降低。見表4。

表2 不同血漿FIB水平患者臨床資料比較

表3 不同血漿FIB水平神經傳導速度的比較 （m/s，±s）

表3 不同血漿FIB水平神經傳導速度的比較 （m/s，±s）

MCV正中神經 尺神經 腓腸神經 正中神經 尺神經 腓總神經 脛神經FIB ≤ 4 mg/dl亞組 65 53.35±5.09 53.57±7.30 50.82±5.36 54.75±4.21 55.48±4.00 50.85±4.06 48.71±2.86 FIB＞4 mg/dl亞組 85 44.38±7.23 47.04±5.26 44.77±5.63 49.46±6.30 50.23±9.05 46.40±2.33 44.37±5.00 t值 4.537 3.249 3.480 3.122 2.374 4.254 3.371 P值 0.000 0.002 0.001 0.003 0.023 0.000 0.002 SCV組別 n

2.5 血漿FIB水平與各指標的相關性分析

Pearson相關分析顯示，血漿FIB水平與年齡、DM病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C及吸煙呈正相關（P＜0.05）。見表4。

2.6 血漿FIB水平影響因素的多元線性回歸分析

以血漿FIB水平為因變量，以年齡、DM病程、BMI、血糖、血脂等指標為自變量行多元線性回歸分析，結果顯示，BMI、TG、HbA1c及吸煙為FIB的影響因素（P＜0.05）。見表 5。

表4 血漿FIB水平與各指標的相關性分析

表5 血漿FIB水平影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

本研究發現，DPN組 WC、SBP、DBP、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C及吸煙例數均高于NC組和T2DM組，HOMA-β低 于NC組 和T2DM組；T2DM組FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、HOMA-IR、TC、HDL-C及吸煙例數均高于NC組，HOMA-β低于NC組，與以往研究[5]結果一致。DPN的發生與糖尿病高血糖狀態造成的血管性缺血缺氧呈高度相關性，在高血糖狀態下，機體微血管會被損傷，機體微血管的營養功能被降低，主要是高血糖狀態下，營養神經滋養血管，血管壁增厚，血小板聚集，凝血容易發生，這些都導致微血管的缺血缺氧。COBAN等研究發現[6]，DM患者體內血漿FIB水平偏高，血液呈高凝狀態；DM患者體內纖溶功能降低，凝血功能升高。在本研究中，DPN組FIB高于T2DM組，且T2DM組高于NC組，提示DPN患者存在更嚴重的高凝狀態。研究[7]認為，DM患者周圍神經缺血缺氧的主要原因是高血糖狀態下，機體血液黏稠度高增高、微血管損傷及微循環障礙。DM患者長期處于高血糖狀態，血漿FIB含量處于高濃度狀態下，導致DM患者長期處于高滲狀態，血液在高滲環境下濃縮，血液粘稠度增高，流動性變慢，容易導致血栓形成，血栓的形成進一步導致微血管缺血缺氧，微循環被破壞，進一步惡化缺血缺氧狀態。除此之外，FIB水平升高會導致血小板聚集，血管內皮細胞功能破壞，凝血功能增加，纖溶功能降低，血管通透性增加等病理變化，會促進微血管病變的發生與發展[8]。

本研究進一步根據血漿FIB水平將DPN組分為低FIB水平（FIB≤4 mg/dl）亞組和高FIB水平（FIB＞4 mg/dl）亞組比較發現，FIB＞4 mg/dl亞組年齡、DM病程、BMI、FPG、2 h PG、Fins、HbA1c、TG、LDL-C、HOMA-IR及吸煙例數均高于FIB≤4 mg/dl亞組；多元線性回歸分析發現，BMI、TG、HbA1c及吸煙為FIB的影響因素。BMI超標能引起多種凝血方面的異常，鄭青等[8]發現，隨肥胖程度的增加，FBI增長，FBI與BMI呈正相關。動物實驗[9]發現，TG水平較高的大鼠，FIB半衰期較長，故推測高血脂水平能引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑升高，從而降低纖溶酶原合成，影響FIB的清除，是FIB水平升高的關鍵。吸煙使得血漿FBI水平增高的原因推測可能與影響FIBβ249基因型和Bβ845基因型表達有關，上述兩種基因表達的變化，可能會增強血漿FIB分子活性，最終導致血漿FIB水平升高。

本研究還發現，FIB＞4 mg/dl亞組SCV和MCV較FIB≤4mg/dl亞組降低，提示血漿FIB水平高的DPN患者神經傳導速度損傷更為明顯，說明隨著FIB水平的升高，DPN逐漸加重。神經傳導速度檢測中SCV表示髓鞘損傷，SCV表示軸髓損傷。在高血糖基礎上，多因素相互影響造成微血管內皮細胞增生、內皮增厚及血流動力學改變，使周圍神經組織缺血缺氧致軸突變性萎縮；繼而導致脫髓鞘改變，脂代謝異常，自由基增多，神經生長因子缺乏而致。臨床研究[10-11]發現，在糖尿病治療基礎上，加用改善血液粘稠度的藥物，患者的外周運動和感覺神經的傳導速度得到明顯改善，提示DPN的發生和發展除與長期高血糖有關外，還可能與血液流變學異常等因素有關。筆者考慮可能是機體長期高血糖狀態，血漿FIB水平較高，導致血液粘稠度增加，血管通透性改變，血液凝血功能增加，內皮及平滑肌細胞變性，增生，細胞基底膜增厚，進一步導致官腔變窄，細胞功能損傷，影響血液流速及細胞的正常的傳導以及代謝等功能，神經纖維及神經元的正常興奮、傳導功能都被損傷，進而導致神經傳導速度下降。另外，在持續高血糖狀態下，內皮及平滑肌細胞的增生、增厚、官腔變窄等會進一步的使得周圍神經阻滯缺血缺氧，長期惡化下去會導致軸突變性萎縮，繼而影響髓鞘功能，導致脫髓鞘改變，形成惡性循環，進一步影響神經傳導功能。

綜上所述，DPN患者血漿FIB水平升高，神經傳導速度下降，BMI、TG，HbA1c及吸煙是DPN患者FIB的影響因素。