血清標志物方程估算血液透析患者殘腎功能及其臨床應用價值

劉進，侯靜，張帆，陳昕，王玉潔，秦建華，鐘華

（1.西南醫科大學附屬醫院 腎內科，四川 瀘州 646000；2.四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

血液透析（hemodialysis，HD）的多數患者都有不同程度的殘腎功能（residual kidney function，RKF）[1]，其通常用殘腎尿素清除率（residual kidney urea clearance，KRU）、殘腎肌酐清除率或殘腎尿素及肌酐清除率的均值表示[2]。取平均值與腎小管重吸收和分泌有關，因單尿素清除率會使腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）低估，而單用肌酐清除率會使GFR高估，臨床常用兩者均值表示RKF。RKF檢測極為重要，因其與HD患者的生存和生活質量改善密切相關。其測量方法多[3]，但不能用測量非HD患者的腎功能方法來定量RKF，因HD患者多有合并癥干擾，且RKF水平很低[4]。傳統用采集24 h或HD間期尿測量RKF，但該方法易出錯。目前已有不需采集尿的方法問世[2，5]，由血清標志物β-微量蛋白（β-trace protein, β-TP）和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）構成的估算RKF新預測方程[2]，僅取HD前1次血標本，即能得出結果。鑒于該法簡單、快速及準確，筆者使用尿常規方法作為金標準，利用新預測方法測量和估算42例終末期腎病需轉入HD的新患者RKF，評價KRU預測方程檢出KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者準確性，并將其應用于HD的處方中[2]，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2016年12月西南醫科大學附屬醫院門診和住院收治的終末期腎病需轉入HD的42例新患者。其中，男性28例，女性14例；年齡44～73歲，平均（56±7.7歲）；平均24 h尿量670 ml。納入標準：年齡≥18歲；尿量≥200 ml/24 h；首次HD，并擬做動靜脈內瘺者。排除標準：腎移植和肝炎。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。見表1。

1.2 標志物檢測

在首次HD當周的第1次HD前取血。用BN-II特種蛋白分析儀及其配套試劑（德國西門子公司），用散射免疫比濁法檢測血清β-TP和β2-M水平，用全自動生化分析儀檢測血清β-TP和β2-M、尿素氮及肌酐水平。

1.3 新預測方程和相關公式

1.3.1 常規方法HD間期尿測量RKF 開始HD第1次透析結束和在第2次HD之前取血，在2次取血之間的整個HD間期同步收集尿液用公式計算尿素和肌酐清除率[5]。清除率（ml/min）=尿濃度×尿量÷平均血清濃度（HD前后2值的平均值）÷尿采集時間長度。HD間期＞3 d，可采用常規方法24 h尿法測量RKF[3]。

1.3.2 HD單室Kt/V（spKt/V） 使用第二代Daugirdas對數公式計算[6]：SpKt/V=-Ln（co/c1-0.008t）+（4.0-3.5×c1/co）xuf/w。t為HD時間長度（min），uf為超濾量（l），w為HD后體重（kg），co和c1分別為HD前后血尿素氮（mmol/L）。

1.3.3 smye公式糾正HD后測量血清尿素的反彈[7-8]尿素反彈=（ct-c1）/c1，ct=c15或c30。c15或c30分別為HD后15或30 min。

1.3.4 尿素分布容積（v） 采用 Watson 公式[6]。

1.3.5 KRU預測方程 ①KRU（ml/min）=69×β-TP-2.144（ 女 ），KRU（ml/min）=69.000×β-TP-2.144×1.677（男）；② KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328（女），KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328×1.610（男）；③KRU（ml/min）=385×β-TP-1.450×β2-M-0.965（ 女 ），KRU（ml/min）=385.000×β-TP-1.450×β2-M-0.965×1.694（男）。KRU單位（ml/min）便于并入Kt/Vurea，用Dubois公式計算體表面積[2]，按體表面積轉變成ml/（min·1.73 m2）。

1.3.6 GRF預測方程 ①GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95×β-TP-2.16（ 女 ），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95.000×β-TP-2.16×1.652（男）；② GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852×β2-M-2.417（女），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852.000×β2-M-2.417×1.592（ 男 ）；③ GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096（ 女 ），GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096×1.670（男）。

表1 HD一般資料 （n =42）

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示；計量資料非正態分布以中位數四分位間距[M（P25，P75）]表示，采用配對t檢驗，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）下面積評價預測方程估算值對KRU的診斷效能，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 KRU預測方程對KRU的診斷效能

KRU常規方法實測值和預測方程估算值之間的中位數偏離值為 0.30 ml/（min·1.73 m2）（P＞0.05）。ROC分析顯示，用方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）來檢出實測KRU值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者有高度診斷準確性，其ROC下面積0.88～0.91。例如用（β-TP+β2-M）的KRU預測方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）作為截斷值來檢出實測KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者就給予ROC下面積0.91，其敏感性和特異性分別為71%和96%。見表2、3。

2.2 KRU預測方程應用的安全性

筆者按腎臟病生存質量指南（kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI）所提出的最低Kt/V靶用KRU預測方程測定所能安全降低的患者比例。若以KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）方程估算值為截斷值可準確檢出此截斷值上下的患者，其符合率達82.1%。另有13.6%的患者KRU估算值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）（假陰性），還有 4.3% 的患者估算值 ＞2 ml/（min·1.73 m2）（假陽性）。在假陽性患者中，實測值和截斷值之間平均低估值為0.74 ml/（min·1.73 m2），范圍 0.05 ～ 2.00 ml/（min·1.73 m2）。按指南，如將該類患者單室Kt/V靶從1.2降低到0.9，這將導致低HD，相當于平均低0.10單室Kt/V單位（范圍0.02～0.29），但還有95.7%患者接受靶值以上的HD劑量。

2.3 KRU預測方程用于開始HD處方

自報尿量＞200 ml/d 42例患者中，KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者15例，KRU 值 ＞3 ml/（min·1.73 m2）的患者5例（見表4）。按指南，前者HD劑量可下調20%，后者1周1～2次HD。其余KRU值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）患者仍以常規方法3次/周HD，隨后用KRU預測方程或GFR預測方程進行定期（＞1～3個月）連續監測。

表2 KRU預測方程估算值與常規方法實測KRU值比較[n =42，ml/（min·1.73 m2）]

表3 3種KRU預測方程診斷RKF的效能比較 （n =42）

表4 KRU預測方程檢出常規方法實測截斷KRU值的患者ROC分析 （n =42）

3 討論

研究證實，用β-TP和β2-M方程能準確檢出KRU值≥2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者，其符合率達82.3%，僅錯誤估算4.2%的患者。提示如按KDOQI算法用KRU估算值來調整最低透析Kt/V靶，那么只有小比例的患者接受低HD。KRU的優勢在于：其可簡單并入HD患者的處方；二是因尿素在腎小管重吸收導致KRU低估，在開始HD處方時使患者得到保護[3]，從而降低HD風險。然而多數HD單位并未開展開始HD處方，如美國大多數患者均以3次/周開始，很少或根本未檢測RKF以指導開始HD劑量，甚至有RKF患者（尿量/d＞500 ml）也是如此[3]。因該群體2次/周HD可保留其RKF和改善生活質量[7]，低頻率的HD也可延長其動靜脈內瘺壽命，降低經濟成本。據報道，目前我國和西班牙已有半數患者2次/周做HD，但未有一個研究使用血清標志物做HD處方。據筆者所知，該法是最早應用于臨床研究之一。

忽視RKF和其他患者因素做個體化處方的原因，可能與HD患者不能準確采集HD期間的尿液有關。因此，只有＜5%的HD患者測量RKF。長期以來，認為HD患者RKF比腹膜透析下降快。盡管有45%的患者在開始HD時GFR值＞10.00 ml/（min·1.73 m2），常規方法3次/周HD第1年的死亡率很高[7]，使對HD患者保留RKF產生懷疑，因而把這種情況歸咎于HD內低血壓和間斷性突然容量滯留；其次，忽視HD對腎可引起的與急性腎損傷相似的周期性缺血損害，如此反復缺血的累積效應可促使其RKF下降，這個假設與最近頻繁的夜間HD結果一致[7]。強化的HD治療也可移去剩余的腎小球單元高功能化的刺激，這與“完整腎小球單元”的假設一致。

最近指南推薦漸進性HD[單室Kt/V（SpKt/V）＞1.2，周Kt/V＞2.2，HD時間≤4 h[3]]，開始HD時給予最小有效劑量、隨著RKF減退逐漸增加劑量。在這情況下自然腎清除率的連續監測很重要，因要避免在此段時間RKF下降而引起的HD低處方。如用常規方法測量KRU比較麻煩，而監測總尿量與其他充分性標志物（如貧血和體液增加）的聯合法適用，其任何1個充分性參數在臨床有惡化都可指導HD頻數的改變，即從2次/周改變為3次/周HD。但筆者和其他作者[2]的結果表明，新KRU預測方程+自報尿量＞200 ml/d做漸進性HD處方，特別是做開始HD處方既簡單又準確。

新方程血清標志物β-TP和β2-M。β-TP是23 kD糖蛋白在許多器官表達（包括腦、視網膜、睪丸、心臟及腎臟）。單由腎排泄其濃度在男性較高，而類固醇治療和其他免疫抑制均可降低，但β-TP在其他炎癥疾病，如紅斑狼瘡和惡病質者則增加。β2-M的分子量為11.8 kD，其血清水平在急/慢性炎癥中，特別是在丙型肝炎和惡性疾病都可增加。可造成其預測方程估算值和實測值之間或個體間的差異[1]。相對而言，使用含2個血清標志物的方程可減少這一差異。

綜上所述，β-TP+β2-M預測方程對KRU具有良好的診斷效能和準確性。對自報尿量≥200 ml和常規方法高通量（非對流）HD患者很有效，且比傳統常規方法簡單。不過該試驗用于單個患者需謹慎，因在RKF低水平時，其敏感性有限。但當方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）時，在臨床檢出有RKF 患者 [KRU 值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）]則有效，尤其是做開始HD處方患者。