雙側乳內動脈橋在冠狀動脈旁路移植術中的應用

瞿建宇、饒辰飛綜述，鄭哲審校

缺血性心臟病（以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病為主）是最常見的心血管疾病之一，并已成為人類最主要死亡原因[1]。冠狀動脈旁路移植術（CABG）是缺血性心臟病的主要治療方式，其原理是使用自體動脈或者靜脈作為橋接移植物，跨過狹窄的冠狀動脈病變部位形成分流，為遠端缺血心肌提供血氧供應從而保證其存活和正常功能。手術技術的不斷進步使得CABG院內死亡率持續下降[2-3]，而患者遠期預后逐漸成為醫患關注的首要問題。

CABG中使用的橋血管可分為靜脈橋和動脈橋兩種，大隱靜脈是使用最多的靜脈橋，而動脈橋則包括乳內動脈（單側或者雙側）、橈動脈、胃網膜右動脈等。據動脈橋國際聯盟（ATLANTIC Alliance）的統計，大隱靜脈橋的十年通暢率僅50%～60%，而乳內動脈橋的十年通暢率可達85%～95%[4]，并且動脈橋良好的遠期通暢率可轉化為更低的再發心絞痛風險和更高的遠期生存率[5]，左乳內動脈橋也成為CABG術中最常使用的第一支動脈橋。由于靜脈橋的遠期通暢率問題一直未能得到有效解決[4]，應用第二支動脈橋代替靜脈橋的策略因勢興起并得到了越來越多的關注和應用。常規可供使用的第二支動脈橋包括右乳內動脈、橈動脈、胃網膜右動脈等，右乳內動脈因其獲取時免于額外的手術切口、不易痙攣等優點成為首要選擇，這種聯合使用左乳內動脈和右乳內動脈進行搭橋的技術被稱為雙側乳內動脈橋（BITA），并且該種技術可能進一步改善患者預后[6]。本文綜合最新高質量證據對雙側乳內動脈在CABG中的應用進行說明和總結。

1 觀察性研究證據

目前比較雙側乳內動脈橋與單側乳內動脈橋近遠期預后的絕大多數研究為觀察性研究。牛津心臟中心的Taggart等先后在2001年[7]和2014年[8]對此進行了兩組Meta分析。2001年的Meta分析共納入7項觀察性研究共15 962例患者，雙側乳內動脈橋患者4 693例；2014年Meta分析納入了9項觀察性研究共15 583例患者，其中7 313例患者接受了雙側乳內動脈CABG。盡管兩次分析中雙側乳內動脈橋患者人群特征、患者數量及隨訪時間存在明顯差異，兩項分析結果均顯示，相對于單側乳內動脈橋，雙側乳內動脈橋可以明顯降低患者遠期全因死亡率，并且對于心肌梗死、再次手術、心絞痛及術后再次血運重建等次要終點，雙側乳內動脈橋仍然優于單側乳內動脈橋，尤其對于術后再次血運重建率，雙側乳內動脈的明顯優勢在后續研究中同樣被證實[9]。盡管以上兩項Meta分析時均無相關的隨機對照臨床試驗結果，證據強度有限，但雙側乳內動脈橋的遠期預后優勢在不同研究間均顯示出高度一致性，提示使用雙側乳內動脈橋在改善患者遠期結局上存在很大潛力。

2 隨機對照臨床試驗研究

動脈血運重建試驗（arterial revascularization trial，ART）研究是目前唯一一項比較雙側乳內動脈橋與單側乳內動脈橋遠期預后的大型隨機對照臨床試驗。這項國際多中心研究共納入3 102例因冠狀動脈多支病變行單純CABG的患者，患者隨機分配至單側乳內動脈橋組和雙側乳內動脈橋組，主要研究終點為10年全因死亡率。5年隨訪結果顯示[10]，雙側乳內動脈橋組與單側乳內動脈橋組的全因死亡率無差異（8.7% vs 8.4%，HR=1.04，95%CI：0.79～1.17，P=0.77）， 術 后 心 肌 梗 死 的發 生 率相似（3.4% vs 3.5%，HR=0.97，95% CI：0.66～1.41，P=0.86），腦卒中發生率相似（2.5% vs 3.2%，HR=0.78，95%CI：0.51～1.19，P=0.24)， 再次血運重建率相似（6.5% vs 6.6%，HR=0.98，95%CI：0.76～1.28，P=0.91)；同時雙側乳內動脈橋組的胸骨切口并發癥發生率高于單側組（3.5% vs 1.9%，P=0.005）。研究者在2018年歐洲心臟病學會年會上報道的10年隨訪結果也顯示[11]，兩組間遠期死亡率無明顯差異（HR=0.96，95%CI：0.82～1.12，P=0.62）。雙側乳內動脈橋的臨床獲益可能有限。

對于該研究結果的解讀仍有一定爭議。首先，既往研究顯示，雙側乳內動脈橋的臨床獲益在術后5年以上才最為明顯[9]，5年中期分析結果的臨床事件數量仍然相對不足；其次，研究中16.4%的隨機至雙側乳內動脈組的患者實際并未接受相應治療，這部分患者會對最終結果分析產生明顯影響；同時，單側乳內動脈組中超過20%的患者同時接受了額外的橈動脈橋，亞組分析顯示這部分患者死亡率有低于雙側乳內動脈組的趨勢（6.5% vs 7.7%，HR=1.18，95%CI：0.66～2.12）。此外，研究者還發現，手術醫生的經驗將顯著影響患者結局。這些原因均可導致無法明確雙側乳內動脈橋的臨床效益。但該研究也使雙側乳內動脈橋可能導致更多的胸骨感染等胸骨并發癥這一問題得以凸顯，在以后的研究中應該對此有更多的重視。

3 雙側乳內動脈橋在特殊患者人群中的應用效果評價

大量研究對雙側乳內動脈橋應用于合并糖尿病患者的有效性與安全性進行了探索。臨床經驗提示，糖尿病患者使用雙側乳內動脈橋可能增加術后胸骨深部感染風險[12]；但研究顯示，糖尿病患者中兩種動脈橋血管策略間胸骨深部感染發生率、手術死亡率并無差別[13]，30年隨訪結果顯示雙側乳內動脈橋的患者遠期生存率明顯更高[14]，同時，對于術后胸骨并發癥，使用骨骼化的雙側乳內動脈獲取技術可降低合并糖尿病患者術后胸骨感染發生率[15]。美國心臟協會/美國心臟病學會2011年發布的《冠狀動脈旁路移植術指南》[16]與2014年歐洲心臟病學會/歐洲胸心外科協會發布的《心肌再血管化指南》[17]認為，盡管在糖尿病人群中使用雙側乳內動脈橋可能會增加胸骨深部感染的風險，但如果總體臨床獲益相對更大，使用雙側乳內動脈橋依然是合理的，并且建議在合并糖尿病患者中選擇使用雙側乳內動脈。

雙側乳內動脈橋在肥胖患者中的應用效果也有較多證據。Benedetto等[18]通過傾向性評分匹配比較了229對分別接受單側和雙側乳內動脈行CABG的肥胖患者的臨床預后，發現術后30天死亡率、深部胸骨感染率無顯著差異，5年后雙側乳內動脈橋組的遠期生存率明顯高于單側組（HR=0.35，95%CI：0.13～0.97，P=0.03）且擁有更低的再次血運重建風險（HR=0.45，95%CI：0.23～0.85，P=0.01）[18]。但值得注意的是，也有部分研究顯示，在肥胖患者中使用雙側乳內動脈橋可顯著升高胸骨并發癥的發生率[19]，可能與患者的肥胖程度、合并其他疾病及手術醫生的技術水平有關。

對于老年或高齡患者，哥倫比亞大學醫學中心的Kurlansky等[20]發現在65歲以上的患者中雙側乳內動脈橋與單側乳內動脈橋的圍術期死亡率與并發癥發生率接近，但雙側乳內動脈橋組遠期生存率更高。比利時魯汶大學醫院的Pettinari等[21]也發現，在70歲以上的患者中兩組間術后腦卒中、心肌梗死與胸骨并發癥發生率無統計學差異，接受雙側乳內動脈橋的患者10年生存率明顯高于單側（57.5% vs 38.9 %，P=0.02）。值得注意的是，前述《心肌再血管化指南》[17]建議年齡低于70歲的患者選擇使用雙側乳內動脈橋（Ⅱa，B），但并未對年齡高于70歲的患者人群進行相應的具體推薦。

4 雙側乳內動脈橋臨床應用面臨的問題

盡管大量的研究已經證明使用雙側乳內動脈可以改善患者的遠期預后，但其臨床應用比例依然不高。據統計，美國1999～2009年雙側乳內動脈應用比例穩定在4%左右，幾乎無明顯變化[22]，歐洲雙側乳內動脈的應用比例也低于10%[23]。限制雙側乳內動脈橋臨床普及的主要原因包括手術技術復雜、手術時間長，術后胸骨并發癥發生率更高（如胸骨深部感染、胸骨不愈合），高質量臨床證據不足，最佳使用方式尚存在爭議等[24]，其中高胸骨并發癥發生風險和高質量臨床研究證據的缺乏是最主要的原因。

術后高胸骨并發癥風險是限制雙側乳內動脈橋臨床應用的首要原因。Benedetto等[25]對ART研究進行的亞組分析發現，骨骼化獲取雙側乳內動脈的胸骨并發癥風險低于帶蒂雙側乳內動脈，并與帶蒂單側乳內動脈獲取者相似[25]。但骨骼化乳內動脈獲取技術對手術醫師技術要求更高，需要經過長時間的系統培訓和學習，其臨床應用受到限制。未來骨骼化獲取技術的改進有望推動雙側乳內動脈的應用。

高質量臨床研究證據不足是制約雙側乳內動脈應用的另一個重要原因。手術醫生在評估患者是否可以進行雙側乳內動脈手術時，通常會選擇更年輕、整體狀況更好的患者，這種選擇偏移將明顯影響研究結果可靠性。盡管大多數研究使用傾向性評分匹配的方法對多個因素進行校正和平衡，但無法做到對偏倚的全面控制，如靶血管的部位與病變程度，患者的經濟條件，術后是否采取了有效的二級預防藥物治療及其治療依從性等。高質量研究證據的不足使臨床醫生對雙側乳內動脈橋缺乏足夠的信心，造成其應用動力不足。

目前關于雙側乳內動脈的最佳應用方式也存在一定的爭議，不同的雙側乳內動脈橋應用方式可能影響患者的臨床結局。Yanagawa等[26]報道的一篇納入8項研究的Meta分析結果顯示，雙側乳內動脈原位搭橋和復合Y形橋兩種策略的近遠期結局相似，但不同研究間結果差異較大，更可靠的結論還有待進一步研究。使用策略的證據缺口也使臨床醫生在選擇雙側乳內動脈橋時面臨更多的不確定和風險，同樣限制了其臨床應用。

綜合當前證據，美國胸外科醫師協會在2016年發布的《冠狀動脈旁路移植術動脈橋使用臨床實踐指南》[27]對雙側乳內動脈橋的應用作出了詳細的推薦。指南明確建議，在胸骨并發癥風險可以接受的患者中使用雙側乳內動脈橋（Ⅱa，B），并且提出了降低雙側乳內動脈橋術后胸骨感染發生率的具體措施：使用骨骼化的橋血管獲取技術（Ⅱa，B），戒煙（I，C），血糖控制（Ⅱa，B），強化胸骨固定（Ⅱa，C）。該指南是目前關于動脈橋使用的最新指南，但也應該注意到，目前的指南中推薦雙側乳內動脈橋的證據等級均有限，以觀察性研究為主，目前唯一一項隨機對照臨床試驗也存在重要的設計問題，影響了其臨床推廣和實踐。目前正在進行的單支與多支動脈橋隨機對照臨床試驗（randomization of single vs multiple arterial grafts，ROMA Trial）將對單側乳內動脈橋和雙側乳內動脈橋的臨床結局（全因死亡、腦卒中、心肌梗死、再次血運重建）進行亞組分析[28]，研究結果將有可能提供更多的臨床證據。

5 結論

目前關于雙側乳內動脈橋的臨床應用的研究仍以觀察性研究為主，其結果高度提示使用雙側乳內動脈橋可以改善患者的遠期臨床預后，有必要深入研究和推廣。高胸骨并發癥發生率、相對復雜的手術技術和高質量臨床證據的缺乏是限制其臨床應用的主要原因，改良和推廣雙側乳內動脈獲取技術是目前的主要方向，相應的大規模隨機對照臨床試驗結果也將為此增加更有力的證據。雙側乳內動脈橋有望在未來得到進一步的應用和發展。