“成骨-破骨”細胞陰陽理論闡釋及意義?

袁麗麗，劉梅潔，陶 黎，蘇登高，柴 勇，樊新榮

(1.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700； 2. 中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700；3. 中國中醫科學院，北京 100700)

原發性骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量低下、骨微結構破壞為特征，導致骨強度下降、骨脆性增高及骨折危險性增加的一種全身骨骼代謝障礙疾病[1]，屬于“骨痿”“骨痹”等范疇。現代研究發現，骨質疏松癥是體內成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收“動態平衡”被破壞導致[2]，而這與中醫“陰陽失衡”疾病觀不謀而合。

中醫陰陽理論把人體具有推動、溫煦、興奮等作用的物質和功能歸屬于陽，人體具有凝聚、滋潤、抑制等作用的物質和功能歸屬于陰。《素問·陰陽應象大論篇》中記載“陽化氣，陰成形”。現代研究發現，成骨細胞(osteoblast，OB)負責骨基質的合成、分泌和礦化，破骨細胞(osteoclast，OC)負責骨基質的降解、吸收。成骨細胞和破骨細胞的功能在骨重建室(bone remodeling Compartment，BRC)進行[3]，二者在功能上相對應，協同在骨骼的發育和形成過程中發揮重要作用。依據中醫陰陽理論，在骨重建單元范圍內，成骨細胞為陰，破骨細胞為陽。

1 成骨細胞與破骨細胞陰陽屬性的相對性

事物的陰陽屬性并不是絕對的，而是相對的，換一個相互關聯又對立統一的參照對象，陰陽屬性可能會發生變化。同理，成骨細胞與破骨細胞的陰陽屬性是限于骨重建單位而言。如有學者認為，成骨細胞與骨細胞亦具有陰陽屬性關系，而此時成骨細胞屬于陽，骨細胞屬于陰[4]。參照系改變了陰陽屬性也可能改變，也契合中醫陰陽理論。

2 成骨細胞與破骨細胞陰陽屬性具有可分性

《素問·陰陽離合論篇》說:“陰陽者，數之可十，推之可百；數之可千，推之可萬，萬之大不可勝數”，說明陰陽具有可分性。成骨細胞屬性為陰，在其分化發育過程中亦有促進骨吸收的陽性因子；破骨細胞屬性為陽，在其分化發育過程亦有促進骨形成的陰性因子，這也印證了不可能存在“孤陰”“獨陽”變化的事物或現象，陰陽具有可分性。

3 成骨細胞(陰)與破骨細胞(陽)的相互關系

成骨細胞(陰)與破骨細胞(陽)通過對立制約、互根互用、消長平衡、交感互藏、相互轉化，影響骨環境的生理及病理。

3.1 對立制約與互根互用

陰陽對立制約，即自然界一切事物或現象都存在著相互對立的陰陽兩個方面，陰陽是對立的，又是統一的。從功能而言，成骨細胞是骨形成的主要細胞，負責骨基質的合成、分泌和礦化，破骨細胞主要負責骨組織吸收，兩者具有對立制約特點；從細胞分子水平，成骨細胞可以分泌骨保護蛋白(osteoprotegerin，OPG)，可與破骨細胞上的功能性受體核因子κΒ受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β，RANK)、競爭性結合核因子κΒ受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand，RANKL)，從而制約破骨細胞的骨吸收[5]。再者，雌二醇誘導破骨細胞的凋亡是通過成骨細胞表達凋亡相關因子配體(factor associated suicide ligand，FasL)增強介導的[6]。反過來，來源于破骨細胞的外來體miR-214-3p亦能在體內抑制成骨細胞骨的形成[7]。

陰陽互根互用，即一切事物或現象中相互對立著的陰陽兩個方面，二者是相互依存、互為根本，進而相互資生、促進和助長的關系。細胞分子水平上，成骨細胞能夠分泌RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)，刺激破骨細胞的發育和生成[8]；在骨吸收階段，成骨細胞分泌的單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等趨化因子，可以刺激破骨細胞前體在骨表面募集，并分化為破骨細胞[9]。反過來，破骨細胞的存在能增強胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)所誘導的成骨細胞骨同化作用[10]，并且在骨吸收過程中，破骨細胞溶解骨質并釋放轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等細胞因子，也反饋性刺激成骨細胞遷移、分化和成熟[11]。

3.2 消長平衡

陰陽消長平衡即陰陽二氣在不斷地運動變化中使其協調平衡，最終達到大體均勢的狀態。一定時間、一定階段內會發生“陽消陰長”“陰消陽長”，但在整體上還是處于相對的動態平衡，而這種相對平衡對于維持健康至關重要。

現代研究發現，在自身機械負荷、血鈣、微損傷等影響下，人體不斷進行骨重建，最終凈骨量的動態平衡就是成骨細胞與破骨細胞“消長平衡”的狀態。從細胞分子角度來看，骨重建可劃分為三個基本階段[12]:第一階段為來自成骨細胞或骨細胞表達的信號誘導破骨前體細胞分化，激活破骨細胞促進骨吸收形成骨陷窩；第二階段為破骨細胞凋亡，成骨細胞在骨陷窩內聚集、分化形成新骨；第三階段為類骨質形成、礦化以修復骨吸收。此三階段在人體骨骼內周期性發生，從而維持體內骨穩態。

3.3 交感互藏與相互轉化

陰陽交感互藏即陰陽在運動中相互感應而交合，陰中寓陽，陽中藏陰。陰陽相互轉化指陰陽在一定的條件下可以各自向其相反的方面轉化，如“寒極生熱”“重陰必陽”等，此處的“極”“重”及“陰陽交感互藏”都是其相互轉化的重要條件。

就生理而言，破骨細胞與成骨細胞在細胞水平上“相互轉化”，主要體現在抑制與興奮功能的相互轉化，如TGF-β，即低溶度TGF-β促進破骨細胞分化，而高溶度則反過來抑制其分化[13]。病理上而言，相互轉化主要體現在癥狀、證型向相反的方向轉化，由陰證轉化為陽證，反之亦然。

4 “成骨-破骨”細胞陰陽屬性的意義

4.1 有助于發展微觀中醫理論

中醫傳統理論有礙于當時科技水平，在物質結構層次僅研究到臟腑、皮毛、肌肉、骨骼等，進一步深入研究肌肉骨骼之下一級物質構造尚未涉及。隨著現代科技發展，中醫基礎理論應當結合現代細胞生物學進行探索、研究微觀辨證指標，發展微觀中醫理論。

現今已經認識到中醫理論在細胞層面的指導作用，早在1975年，國外學者就把中醫陰陽學說用來闡述細胞內結構和功能調節[14]。國內微觀中醫理論也漸漸豐富，無論是受精卵細胞發育過程與“太極生兩儀，兩儀生四象，四象生八卦”的相似度[15]，還是干細胞調控機制與先天之精的生生作用相似性[16]，或是本文論述的成骨細胞和破骨細胞陰陽屬性，將中醫學的陰陽學說和現代細胞生物學結合起來，都為發展微觀中醫理論提供了思路。

4.2 陰陽理論指導多靶點平衡機制實驗研究

現代原發性骨質疏松的研究機制愈發復雜，通路和靶點越來越多，但是仍未徹底解決臨床問題，而且單一靶向藥物常伴隨副作用的出現[17]。運用成骨與破骨細胞及其內部成分的陰陽屬性，根據陰陽的相互關系由點及面涉及多靶點，尋找其陰陽失衡的關鍵點使骨微環境恢復平衡。另外，在發現一種新的因子或者通路時，其功能與作用機制尚未完全清楚，可以試從陰陽屬性角度來初步推測其與成骨細胞、破骨細胞的關系及在骨微環境的作用，進而逐步實驗驗證猜想靶點，繼續完善其作用機制，循環反復不斷認識其本質[18]，或許是未來原發性骨質疏松癥的實驗研究思路。

4.3 陰陽理論滲入理法方藥提高臨床療效

原發性骨質疏松癥的發生發展關乎正氣與邪氣兩個方面，正氣分陰精、陽氣，邪氣亦分陰邪、陽邪。正邪的陰陽偏頗可引起體內整體陰陽失衡，臨床流行病學調查發現，原發性骨質疏松癥主要有7個證候類型，即脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、腎精不足證、腎氣虛證、腎陰陽兩虛證[19]。但人是一個有機的整體，就像成骨與破骨細胞在骨微環境中錯綜復雜的關系，陰陽交感相錯混為一體，臨床辨證不能過分割裂陰陽，強調疾病為陰虛證抑或陽虛證，應把平衡陰陽理念貫穿到病因病機分析、理法方藥診療全過程來提高臨床療效。

5 結語

綜上，成骨細胞與破骨細胞的陰陽屬性闡釋對發展豐富微觀中醫學說、指導基礎實驗多靶點平衡機制研究、提高臨床療效均具有一定的指導意義。目前對于中醫陰陽理論與成骨、破骨細胞物質功能的生理病理結合研究尚需深入，陽性中藥在體內是否益氣升清促進成骨細胞骨形成，陰性中藥是否納藏收斂抑制破骨細胞骨吸收[20]，中醫證型如何對應細胞內微觀指標的具體改變，仍需要進一步結合研究深入探索、發現規律，從而發展微觀中醫理論，提高臨床療效。