健脾止涎湯治療氯氮平所致流涎的效果及對肝功能的影響

張潔，李海霞

氯氮平為非典型性抗精神病藥，臨床起效快，價格便宜，是臨床使用最多的抗精神病藥物[1]。而流涎是精神分裂癥患者在接受氯氮平治療過程中的一種令人苦惱、感到羞恥的不良反應(yīng)；發(fā)生率在31%～54%，嚴(yán)重影響患者的社交功能和服藥依從性[2]。而且，不自主的流涎還會導(dǎo)致患者睡眠時的呼吸障礙，甚至誤吸而引起吸入性肺炎。目前，服用氯氮平而引起流涎的機(jī)制尚未明確。筆者根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論，化裁《金匱要略》之苓桂術(shù)甘湯，擬健脾止涎湯治療氯氮平所致流涎，取得滿意療效。近年來，關(guān)于中藥對肝功能損傷的報道日益增加；因此，在健脾止涎湯治療流涎的同時，筆者也觀察了其對肝功能的影響。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年 6月至2018年6月于寧波市康寧醫(yī)院精神科收治的單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者，以簡單隨機(jī)法分為對照組（30例）和觀察組（30例）。對照組男18例，女12例；平均年齡（46.8±14.0）歲；平均病程（21.2±11.0）年；平均用藥量（270.0±98.8）mg/d；流涎程度：I度 7 例，II度15例，III度8例。觀察組男18例，女12例；平均年齡（43.0±12.8）歲；平均病程（21.3±11.1）年；平均用藥量（300.0±95.6）mg/d；流涎程度：I度 6 例，II度15例，III度9例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組患者維持原有劑量氯氮平治療。觀察組在日常用藥的基礎(chǔ)上加用健脾止涎湯，方藥組成為茯苓10 g、白術(shù)10 g、桂枝6 g、煅牡蠣6g、炙甘草6g。上述藥材以水煎取200 ml，2劑/d，早晚各1劑。治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評定 流涎程度評定標(biāo)準(zhǔn)[3]分為無（0）、輕度（I度）、中度（II度）和重度（III度）。其中I度：僅在睡眠時出現(xiàn)，流涎浸濕枕套等物，直徑＜10 cm；II度：清醒時有輕度流涎，睡眠時浸濕10～20 cm；III度：清醒時有持續(xù)的流涎或睡眠時口水浸濕直徑＞20 cm。依據(jù)流涎程度評分標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效分3級，其中顯效：流涎減少二個等級或無流涎；有效：流涎減少一個等級；無效：治療前后對照無明顯改變或反而加重；顯效和有效均為治療有效，有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 簡明精神病評定量表（BPRS） 1分為無癥狀，2分為可疑或很輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重。

1.3.3 肝功能指標(biāo)評定 主要觀察丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。分別抽取兩組患者治療前后外周靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min，分離血清，于－20℃下保存待測。采用貝克曼庫爾特 AU 5800（Beck man AU 5800）全自動生化分析儀測定。ALT參考區(qū)間為9～50U/L，AST參考區(qū)間為15～40 U/L。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用x2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療8周后，觀察組有效28例，無效2例，總有效率為93.3%；對照組有效19例，無效11例，總有效率為63.3%。觀察組流涎程度改善明顯優(yōu)于對照組（x2=7.96，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后BPRS評分比較兩組治療前BPRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組BPRS評分較治療前均有所下降（均 P＜0.05）；且觀察組BPRS評分低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后BPRS評分比較

表2 兩組治療前后ALT、AST水平比較 U/L

2.3 兩組治療前后肝功能比較 治療前，兩組ALT、AST水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，觀察組ALT、AST水平總體較治療前下降（t=2.83、2.16，均P＜ 0.05），對照組治療后 ALT、AST水平有所上升（t=2.70、2.05，均P＜0.05）。兩組治療后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

3 討論

氯氮平所致流涎的機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為，其有如下幾種可能：（1）M4受體激動作用。Bai等[4]認(rèn)為氯氮平對 M4受體的選擇性激動作用遠(yuǎn)超過M3受體的拮抗作用，而導(dǎo)致流涎。（2）2腎上腺素能拮抗作用。氯氮平通過阻斷支配唾液腺的交感神經(jīng)突觸前膜 2受體，使突觸間隙釋放大量的腎上腺素，興奮 受體引起腺體血流增加，從而使唾液分泌增加[5]。（3）吞咽反射被抑制[6]。（4）過敏機(jī)制。由過敏機(jī)制導(dǎo)致的流涎用H1受體拮抗劑治療有效[7]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在此基礎(chǔ)上，運用 受體激動劑、抗膽堿能藥劑、D2受體拮抗劑及H1受體拮抗劑等[5]來治療氯氮平所致流涎，雖有一定效果，但總體療效一般，且無法避免治療藥物產(chǎn)生相應(yīng)的副反應(yīng)。李振宇等[8]在氨磺必利治療氯氮平所致流涎不良反應(yīng)的對照研究中，發(fā)現(xiàn)有2例患者分別出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)及泌乳現(xiàn)象。李春[9]在使用異丙嗪治療氯氮平所致流涎中發(fā)現(xiàn)竇性心動過速16例，氨基轉(zhuǎn)移酶升高8例。

近年來，中醫(yī)藥治療氯氮平所致流涎取得較好效果。如李志梅[10]運用加味苓桂術(shù)甘湯治療氯氮平所致流涎，組方茯苓20 g、桂枝12 g、炒白術(shù)15 g、香附15 g、桔梗9g、炙枇杷葉9g、炙甘草9g、姜半夏9g、陳皮9 g，另根據(jù)癥狀加減用藥，療效明顯。黃偉震等[1]在采用農(nóng)本方“平胃散”觀察治療小劑量氯氮平聯(lián)合新抗精神病藥致流涎患者中，以燥濕運脾、行氣和胃作為治療方法，臨床總有效率達(dá)89.0%。覃家浪等[11]認(rèn)為脾腎陽虛導(dǎo)致流涎，于是使用附子理中丸治療氯氮平所致流涎，取得滿意療效。

祖國醫(yī)學(xué)對于流涎的認(rèn)識較為分散：在內(nèi)經(jīng)稱其為“涎下”；在《傷寒論》、《金匱要略》中出現(xiàn)過“口吐涎（沫）”的癥狀名，其多認(rèn)為胃寒或痰濕困脾所引起；而小兒口中流涎，稱為“滯頤”，根本原因為飲停中焦，濕濁上泛，致廉泉不閉，涎無制約；《仁齋直指方》中則指出“稠濁者為痰，清稀者為飲”，亦可把流涎歸于飲證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運化，在液為涎，開竅于口，乃生痰之源。若脾失健運，水液失司，聚而成飲，上逆于口，則流涎不止。故筆者以健脾化飲為本，輔以降逆止涎，方用健脾止涎湯治療氯氮平所致流涎。方中茯苓為君藥，既可利水健脾，使?jié)駸o所聚，又善化飲平逆，標(biāo)本兼治；桂枝為臣藥，溫陽化氣，降逆平?jīng)_；白術(shù)為佐，健脾燥濕以治本；牡蠣煅用，加重其收斂固澀之功，以速達(dá)止涎之效；炙甘草補脾益氣，調(diào)和諸藥。苓、桂相合，可增溫陽化飲平?jīng)_之效；苓、術(shù)相配，意在治脾以制飲。全方共湊健脾化飲止涎之功效。另外，茯苓尚有寧心安神之效，牡蠣亦可平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神，是中醫(yī)藥治療精神疾病的常用藥物，對于改善精神分裂癥癥狀有一定的作用。

本文研究結(jié)果充分表明，健脾止涎湯治療氯氮平所致流涎，臨床療效滿意；另外，相對于單獨使用氯氮平，配合健脾止涎湯后，不僅有助于改善患者精神狀況，還有助于降低肝酶水平，減輕氯氮平的不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。當(dāng)然，其改善精神癥狀和降低肝酶的深層機(jī)制還需進(jìn)一步研究。