托珠單抗對(duì)難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清TL1A、IL-17的影響

施衛(wèi)民

作者單位： 321000浙江省金華，金華市人民醫(yī)院

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，其臨床病理特征為外周關(guān)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)損傷關(guān)節(jié)組織細(xì)胞，逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。因此抗炎治療是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要手段[1]。甲氨蝶呤是臨床治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物，能緩解患者的臨床癥狀，但緩解關(guān)節(jié)炎癥的作用較小，臨床療效不盡理想[2]。托珠單抗是新型抗白介素-6（IL-6）受體單抗，能通過(guò)阻斷IL-6炎性通路，發(fā)揮良好的抗炎治療作用[3]。本研究給予38例難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托珠單抗治療，探討其臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015年 4月至2016年11月浙江省金華市人民醫(yī)院收治的難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者76例，均符合：（1）《哈里森風(fēng)濕病學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）疾病活動(dòng)度為中重度，疾病活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分＞ 3.2；（3）關(guān)節(jié)功能III～I(xiàn)V級(jí)；（4）4周內(nèi)無(wú)相關(guān)藥物治療史；（5）患者自愿參加本研究，且簽署知情同意書(shū)。排除：心、肝、腎、肺、造血及神經(jīng)等功能?chē)?yán)重不全者；妊娠、哺乳婦女，或近期有生育要求者；紅斑狼瘡、干燥綜合征、膝骨關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕免疫性病變；全身、局部的急慢性感染；過(guò)敏體質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各38例。研究組男21例，女17例；年齡23～73歲，平均（40.95±6.17）歲；病程1.5～9年，平均（4.25±0.68）年；體質(zhì)量指數(shù)（25.12±3.83）kg/m2；關(guān)節(jié)功能 III級(jí) 16例，IV級(jí)22例。對(duì)照組男22例，女16例；年齡22～71歲，平均（40.87±6.24）歲；病程 1～8年，平均（4.19±0.71）年；體質(zhì)量指數(shù)（25.09±3.75）kg/m2；關(guān)節(jié)功能III級(jí)18例，IV級(jí)20例。兩組上述資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥治療，即胃黏膜保護(hù)劑、補(bǔ)鈣等。口服甲氨蝶吟片（上海信誼藥廠(chǎng)有限公司，規(guī)格：2.5mg，生產(chǎn)批號(hào)：20150219）10mg/次，每周1次，連續(xù)治療12周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予托珠單抗 [瑞士 Roche Pharma（Schweiz）Ltd，規(guī)格：80mg，生產(chǎn)批號(hào)：RS141208]8 mg/kg，靜脈滴注，每4周1次，連續(xù)治療3次。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[5]（1）顯效，臨床主要癥狀顯著改善，晨僵消失或明顯縮短，C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）水平基本恢復(fù)正常；（2）有效，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，晨僵時(shí)間、CRP、ESR均顯著降低，但未恢復(fù)至正常范圍；（3）無(wú)效，臨床癥狀無(wú)改善，甚至病情加重。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 于治療前后記錄SJC、TJC、晨僵時(shí)間，采用DAS28評(píng)價(jià)患者病情發(fā)展情況；采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估患者疼痛程度變化。采集患者空腹靜脈血 5 ml，采用魏氏法檢測(cè)ESR水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CRP、腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）、白介素-17（IL-17）的水平。記錄治療過(guò)程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 研究組的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.226，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較 治療前，兩組SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）；治療后，兩組SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均較治療前降低（均P＜ 0.05），研究組SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后ESR、CRP、TLIA、IL-17比較 治療前，兩組ESR、CRP、TLIA、IL-17差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）；治療后，兩組 ESR、CRP、TLIA、IL-17的水平均較治療前降低（均P＜0.05），研究組ESR、CRP、TLIA、IL-17低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組出現(xiàn)急性上呼吸道感染1例，肝損傷2例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.89%；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.26%。患者未做特殊處理癥狀均自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.214，P ＞ 0.05）。

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是種難以根治的自身免疫性疾病，病程較長(zhǎng)，致殘率高，其中難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情處于中重度活躍，可引起關(guān)節(jié)不可逆損傷，關(guān)節(jié)功能喪失。病理研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)炎中含量最高的致炎因子之一，具有促進(jìn)T細(xì)胞分化、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、破骨細(xì)胞活化等多種生物學(xué)功能[6]。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，IL-6主要參與破骨細(xì)胞及滑膜成纖細(xì)胞活化，加劇炎癥反應(yīng)，促使血管翳的形成，損傷關(guān)節(jié)和軟骨組織。托珠單抗能與細(xì)胞內(nèi)IL-6受體特異性結(jié)合，阻斷其炎性通路，發(fā)揮抗炎作用[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，TL1A與IL-17對(duì)評(píng)估類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)程度及病情發(fā)展具有重要臨床意義。IL-17能促進(jìn)滑膜成纖細(xì)胞及破骨細(xì)胞活化、增殖，破壞關(guān)節(jié)軟骨；誘導(dǎo)細(xì)胞合成、分泌大量的炎性介質(zhì)和趨化因子[8]。TL1A能使促分裂素原活化蛋白激酶活化，抑制血管再生，介導(dǎo)多種炎癥因子的釋放，加劇炎癥反應(yīng)[9]。本研究顯示，兩組治療后TL1A、IL-17的水平降低，而研究組降低的程度更勝。提示托珠單抗能進(jìn)一步減輕類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)程度。其可能機(jī)制為，托珠單抗阻斷了IL-6的炎性通路，減輕了級(jí)聯(lián)反應(yīng)程度，大量炎癥介質(zhì)受到抑制，有效地控制了炎癥反應(yīng)進(jìn)程，降低了TL1A、IL-17的釋放。

表2 兩組治療前后SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較

表1 兩組療效比較 例

表3 兩組治療前后ESR、CRP、TLIA、IL-17比較

本研究顯示，研究組治療后 SJC、TJC、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。表明托珠單抗能顯著改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，托珠單抗通過(guò)對(duì)IL-6的靶向治療，顯著減輕患者炎癥反應(yīng)，延緩病情發(fā)展，降低骨、軟骨組織損傷，減輕疼痛及腫脹程度，縮短晨僵時(shí)間，提高了臨床治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用托珠單抗治療，未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性好。