血管緊張素轉換酶2對心血管系統疾病影響的研究進展

劉子涵 鄭恩來 張鳳 冷吉燕 秦俊杰

(吉林大學第一醫院，吉林 長春 130021)

腎素-血管緊張素系統(RAS)在心血管功能的調解中發揮重要作用。血管緊張素(Ang)Ⅰ是Ang原在腎素的作用下水解而成的，而具有生物活性的AngⅡ是AngⅠ在血管緊張素轉換酶(ACE)的催化作用下生成，具有收縮血管、水鈉潴留等一系列生物學活性，是RAS中最重要的物質之一。隨著人們對RAS的不斷深入研究發現，ACE2作為ACE的同系物，可以催化AngⅡ生成具有舒張血管、抗炎、抗纖維化、抗細胞增殖等多種生物學活性的物質Ang1～7。Clarke等〔1〕研究發現，由Ang1～7參與形成的ACE2-Ang1～7-Mas 軸能夠拮抗ACE-AngⅡ-血管緊張素受體(AT)1 軸，二者共同維系機體的平衡。本文就ACE2的分子生物學特性及其與心血管系統疾病關系的研究進展做一綜述。

1 ACE2的生物學特性

ACE2最初是從淋巴瘤cDNA庫中被發現的〔2〕。ACE2作為ACE的同系物，它的發現使得RAS家族發生了巨大的變化。ACE2主要是通過催化AngⅡ生成Ang1～7發揮其生物學效應。Ang1～7能夠激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt-內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)通路，并抑制蛋白激酶C (PKC)-p38 MAPK通路，從而發揮其抑制心肌纖維化的作用。Patel等〔3〕研究證實Ang1～7 對醛固酮的分泌具有負向調節作用，并指出Ang1～7的部分生物學效應可能是通過抑制醛固酮的分泌而實現的。大量的研究已經證實，由ACE2參與的一個新的激素受體調控軸，能夠抵消傳統的ACE/Ang/AT1R軸的增殖和高血壓效應。該途徑的關鍵成分是ACE2及其催化產物Ang1～7和Ang1～9。這兩種血管活性肽分別通過Mas受體(MasR)和AT2R發揮作用。ACE2/Ang1～7/MasR和ACE2/Ang1～9/AT2R軸與ACE/Ang Ⅱ/AT1R軸的生物學效應相反，它們能使細胞增殖減少、一氧化氮產量增加、血管擴張等。最近一項瑞典的研究發現，在大鼠、小鼠和人類體內發現了一種來自非典型途徑的新肽——Alamandine。這個七肽是由ACE2對AngA的催化作用或Ang1～7的脫羧反應生成的。Alamandine與Ang1～7具有相同的作用，如血管擴張和防止纖維化，通過與masrelated GPCR、member D (MrgD)相互作用。

2 ACE2對心室重塑的影響

心臟是第一個進行ACE2生理學研究的器官。在心臟當中，ACE2參與其結構和功能性監管。研究〔1〕發現，ACE2基因敲除小鼠心臟收縮力下降，并且在其血漿和心臟當中有高水平的Ang表達。心臟功能障礙的嚴重程度取決于動物的年齡和性別，最明顯的是成年雄鼠。然而,Crackower等〔4〕研究發現，ACE2基因敲除小鼠除了Ang Ⅱ在其心肌細胞和血漿中過表達外，并未出現心肌肥厚、心腔擴張、纖維化或膠原沉積過多等現象。在有關ACE2-/-小鼠發生心臟停搏的觀察研究〔3〕中也得出類似的結論，這些小鼠因基因缺失，導致其更容易發生因缺氧引起的內皮功能障礙和血管過度收縮導致的灌注不足等。

為了研究ACE2對心室重塑的重要性，Huentelman等〔5〕利用病毒誘導的方式，使ACE2在心臟內過度表達，同時也比較了ACE抑制劑的作用，他們發現，ACE2過度表達使得左室肥厚和心肌纖維化的發生率明顯降低。Burchill等〔6,7〕研究發現，無論是在心肌梗死小鼠模型中，還是在人類心衰患者體內，都檢測到較高水平的ACE2。這些研究結果都證實了ACE2對心臟具有保護作用。

3 ACE2與高血壓

有關原發性高血壓發病機制的研究中有人指出，基因突變可能是導致高血壓的重要因素之一〔5〕。近年來，國內外多項研究〔1，4〕表明，ACE2可能是引起高血壓發生發展的重要突變基因之一。Crackower等〔4〕在自發高血壓大鼠模型的研究中發現，ACE2基因可能與X染色體上高血壓結合位點有關。Hoffmann等〔8〕研究發現，與對照組相比，ACE2失活的C57BL/6大鼠的基礎血壓相對較低，充分說明ACE2基因失活可能是高血壓發生的重要因素。De Maria等〔9〕的研究也證實，ACE2基因敲除小鼠(C57BL/6小鼠)基礎血壓較正常小鼠偏高，并且C57BL/6小鼠的血漿和腎臟中Ang Ⅱ水平明顯升高。Soro-Paavonen等〔10〕在高血壓合并1型糖尿病的研究中發現，ACE2的活性與收縮壓呈正相關。一項有關心力衰竭、缺血性心臟病、高心病和左心室肥厚的研究〔11〕發現，ACE2/Ang1～7具有抗高血壓作用，并且能夠阻止高血壓、心臟病的發生和發展。

4 ACE2與心力衰竭

在全球范圍內，心力衰竭仍然是一種高發病率和高死亡率的疾病。無論是急性還是慢性心衰，都是通過激活多種信號通路引起心肌肥大和心室重塑，從而導致心肌收縮力下降、心臟收縮和舒張功能障礙。早在20世紀初就有研究〔9〕證實，ACE2在正常心臟活動中扮演著重要角色，ACE2缺乏可能會導致心功能障礙。最近一項研究〔10〕表明，Ang9作為ACE2的一個代謝產物，具有抗心肌肥厚、抗纖維化和抗高血壓作用。Ang9的這些生物學特性使其具有抗高血壓和抗心肌梗死的特性，同時還具有心臟保護作用〔12〕。 Crackower等〔4〕研究發現，ACE2基因敲除小鼠會出現心室壁變薄及心腔增大，最終發展為心力衰竭。Ang Ⅱ是心肌肥大和纖維化的主要參與者，Ferrario等〔13〕研究指出，心衰發生后ACE2會在體內過度表達，一方面可以降低血漿中Ang Ⅱ水平，另一方面可以催化AngⅡ生成Ang1～7，從而起到保護心臟作用，延緩心衰發展。

5 結語與展望

綜上所述，ACE2及其代謝產物〔14〕是心血管系統中一個重要的調節因子。通過對ACE2的研究，可充分認識到ACE2/Ang1～7/MasR軸對整個機體代謝調節的重要性。雖然目前ACE2及ACE2/Ang1～7/MasR軸對心血管系統疾病的作用機制還沒有研究清楚，但是目前的研究結果已為研發新的心血管藥物開辟了新思路。相信隨著科學技術水平的不斷提高，對于ACE2會有更進一步的認識。