認知衰弱的研究進展

馬雅軍，劉惠，胡志灝，李曉東，李淑娟

當今世界上高齡老年人（80歲及以上）的比例增長快于其他任何年齡段人群，并且高齡老年人的比例預計在2015—2050年增加3倍［1］。為了預防未來老齡化的危害，各種老年綜合征引起了全世界的關注，老年人衰弱也成為近年來的熱門話題。衰弱是老年不良結局的危險因素之一，也是其先兆。根據病因，衰弱可分為身體衰弱、認知衰弱和社會心理衰弱3種類型［1-2］。其中，身體衰弱是指一個動態的、與年齡相關的狀態，其特征是多個相互關聯的生理系統的儲備容量下降超過一定閾值，導致對應激原的抵抗力降低和不良健康后果的風險增加，身體衰弱的人在日常生活中喪失自主性，健康問題、住院和死亡的風險更高，生活質量更差［3-10］。社會心理特征如貧困、抑郁和社交接觸頻率低，可能與消極的健康結果有關。較多研究發現，抑郁癥和焦慮癥與殘疾的發生和幸福感的降低等有關［11-12］，孤立、孤獨以及缺乏社會支持與多種疾病結果和全因死亡率有關［13-14］。不過，支持社會心理衰弱觀點的研究仍然有限，并且好多結果仍存在爭議。認知衰弱作為一種新的概念，其構建的目的在于探討適應認知衰退領域的衰弱。然而，認知衰弱并非簡單地等同于認知功能障礙，后者僅指智力的衰退。由于身體衰弱和認知功能障礙均與年齡的增長有關［15］，這種共存的現象促進了認知衰弱概念的產生和發展。本文主要介紹了認知衰弱的概念及其研究進展，以期推動老年人認知衰弱的深入研究和促進老年人衰弱這一綜合性概念的進一步完善。

1 認知衰弱的概念

1.1 認知衰弱概念的由來 認知衰弱最早由PANZA等［16］在研究血管因子調節的認知功能下降的風險時提出。衰弱是生物體儲備漸進性和整體性的生理衰退，表現為身體適應性反應和維持穩態能力降低，因此，身體變得更容易受到壓力、疾病和損傷的影響。衰弱和認知損害具有明顯的相互關系。然而，身體衰弱和認知損害之間的因果聯系尚不清楚。已有研究證明，身體衰弱可以加速認知正常人群的認知損害，增加其未來患輕度認知功能障礙（MCI）和癡呆的風險［17-19］。其他研究還發現，衰弱合并認知功能障礙明顯提高了衰弱對老年患者的4年隨訪中不良事件（包括死亡、殘疾、住院和跌倒）的預測效果［20-23］，即身體衰弱合并認知功能障礙，預示著預后不良的風險增加。另有研究顯示，身體衰弱合并認知功能障礙可以導致更高的殘疾率［21］。這些均表明只考慮身體方面的衰弱問題，不足以對老年人衰弱狀況做出全面的評價，從而推動了認知衰弱這一新概念的產生。

1.2 認知衰弱概念的提出 2013-04-16在法國圖盧茲，國際共識小組（國際營養與衰老研究所和國際老年醫學和老年醫學協會）舉辦了一次關于認知衰弱的討論，目的是建立一個概念框架，用于研究由于身體原因引起的認知損害［24］。在此之前，身體衰弱和認知損害總是分開研究的。由于認知損害導致的身體衰弱的基本機制是眾所周知的，共識小組希望解釋由身體狀況或獨立于神經退行性疾病因素引起的認知損害；經過反復推敲，共識小組提出了認知衰弱的概念，作為一種異質性臨床表現，其特征是同時存在身體衰弱和認知損害；定義這種條件的關鍵因素包括：存在身體虛弱和認知功能障礙〔臨床癡呆分級量表（CDR）評估結果為0.5〕，并排除阿爾茨海默病（AD）或其他類型癡呆。這兩個定義標準意味著認知衰弱的特點是認知儲備減少，不同于生理性腦老化，但有可能是神經退行性過程的先兆［24］。

1.3 認知衰弱概念的完善 2014年DARTIGUES等［25］將身體衰弱前狀態加入認知衰弱的判斷標準之中。體質量減輕、疲勞、久坐行為、緩慢步態、低肌肉強度5個標準中存在3個及以上者為身體衰弱，而存在1個或2個者被認為是身體衰弱前狀態。2015年RUAN等［26］對認知衰弱的概念提出建議，認為認知衰弱可以分為2個亞型，即可逆的認知衰弱和潛在可逆的認知衰弱。其中可逆的認知衰弱必須是由身體因素引起的主觀認知功能下降（SCD）。SCD是指認知功能下降的一種類型，即盡管受試者主觀認為認知功能下降，包括主觀記憶功能障礙或其他類型的主觀認知功能（如執行功能、注意力、語言和視覺-空間功能）下降，但在認知測試中表現正常［27］。從認知功能障礙到癡呆的進展過程中，SCD是一種非特異性的疾病狀態，不僅可以作為AD前期的首發癥狀，而且在不同類型的MCI患者中也可能出現。可逆的認知衰弱個體必須滿足CDR評估結果＜0.5［27］，并且需要嚴格排除急性事件、神經退行性疾病和精神狀態所致的認知功能障礙。潛在可逆的認知衰弱是指MCI中存在的一部分可逆的認知損害，患者的CDR評估結果為0.5［26］。但更多的MCI患者表現出不可逆的、遞減的認知減退，不屬于認知衰弱。此外，CANEVELLI等［28］強調了身體衰弱在前認知功能下降在后的時間順序，以區分認知衰弱的個體和其他與身體功能障礙無關的認知退化。

2 認知衰弱的流行病學研究

目前已有一些流行病學研究涉及認知衰弱問題，但是由于對衰弱及認知功能的評估方法各不相同，得到的認知衰弱的患病率的差異也較大［29-38］。

2.1 橫斷面研究 2013年SHIMADA等［29］根據社區衛生服務標準（CHS）和MCI標準，得到認知衰弱的患病率為2.7%。2016年，在國際共識小組提出認知衰弱概念后，SHIMADA等［31］應用國家老年病學中心和老年功能評估工具（NCGG-FAT）進行認知衰弱的評估，發現身體衰弱、認知損害和認知衰弱（即衰弱和認知損害共現）的總患病率分別為7.2%、5.2%和1.2%，且身體衰弱、認知損害和認知衰弱與工具性日常生活活動（IADL）受限之間顯著相關（OR=1.24、1.71、2.63），認知衰弱的個體具有最高的IADL受限風險［31］。MERCHANT等［32］進行的健康老年人日常研究（HOPE）是根據身體衰弱的FRAIL（疲勞、抵抗、運動量、疾病、體質量下降）篩選方法和認知受損〔簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分＜24分〕估計患病率，其中應用MMSE評估的認知功能障礙不能排除患有癡呆或其他神經功能缺損，最終認知衰弱的患病率為1.8%。相對于以上研究，在ROPPOLO等［33］進行的一項研究中觀察到認知衰弱的患病率稍高，其研究得出，在594名意大利老年人中，4.4%患有認知衰弱（身體衰弱加上MMSE評分＜26分），年齡、性別等對認知功能的影響在健壯、衰弱前狀態、衰弱老年人中有顯著差異；此外，認知衰弱老年人的殘疾發生率與非認知衰弱老年人相比有顯著差異。

2.2 縱向研究 MONTERO-ODASSO等［34］在步態和腦研究中，從老年診所和退休社區招募252名年齡≥65歲的老年人，由修正的CHS評估衰弱，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分以及CDR評估認知功能；在這項研究中，53名老年人認知功能下降，27名進展為癡呆（事件發生率：73/1 000人年），認知衰弱的發生率為10.7%；衰弱老年人與沒有衰弱老年人相比，認知功能障礙的發生率更高（77% 和 54%），但癡呆的風險差異不顯著；認知衰弱增加了癡呆的發生率（80/1 000人年）。ROCKWOOD等［35］根據 ST JOHN等［36］提出的衰弱指數（FI）作為衰弱的評估方法（衰弱者FI≥0.25，非衰弱者FI＜0.25），以MMSE評分≤25分確定認知損害，結果顯示，衰弱合并認知損害者占12.1%，此外，該研究還得出衰弱和認知損害均為死亡的預測因子。在ILSA研究中，認知衰弱定義為身體虛弱和臨床診斷的MCI，其患病率為1%，且隨年齡增長而增加，女性高于男性［37］。最高的認知衰弱患病率在以移植中心為中心的晚期心力衰竭患者的研究中被統計出來，分別應用FRAIL篩選方法及MoCA評分＜26分評估患者衰弱情況及認知功能，最終得出認知衰弱的患病率高達39.7%，并且在衰弱評估中加入認知功能障礙，能增強對晚期心力衰竭的心臟移植患者的高危早期死亡的識別能力［38］。

3 認知衰弱的篩查方法

根據認知衰弱的定義及以上涉及認知衰弱的流行病學研究，目前對于身體衰弱和認知方面的評價多種多樣。

3.1 身體衰弱篩查方法 一些簡單快速的衰弱篩查試驗更適合臨床醫生在日常工作中快速識別身體衰弱者。WOO等［39］研究表明，可以使用身體衰弱的篩選方法如FRAIL虛弱量表［40］和簡易五項評分問卷（SARC-F）量表［41-42］快速地在社區中篩查身體衰弱。其他常用和驗證過的篩查衰弱的工具還包括心血管健康研究衰弱篩查法、臨床衰弱量表和老年人衰弱篩查工具［43］。

3.2 認知評估方法 根據以上認知衰弱的定義及流行病學研究中應用的認知功能評價方法，應該應用CDR評估認知狀況，其他最常用的量表還有MMSE和MoCA等。RUAN等［26］對認知衰弱的概念給予進一步完善，同時建議結合SCD特征，并使用評估MCI前狀態的SCD的改進標準作為認知衰弱的初步篩查工具，包括：（1）與先前的正常狀態相比，自我感知的認知能力持續下降且與急性事件無關；（2）在調整了年齡、性別和教育水平之后，用于MCI或前驅AD的標準化認知試驗表現為正常。符合上述2項即可確定為認知衰弱。RUAN等［26］提出的排除標準，即不屬于認知衰弱的情況，包括：（1）確定的MCI、前驅AD或癡呆診斷；（2）由精神障礙（已達到可以診斷抑郁或焦慮的閾值）和除了AD以外的其他神經系統疾病導致的認知功能障礙。

由于認知衰弱的定義為由身體因素引起的認知損害，因此在認知功能障礙發生之前出現身體衰弱是確定為認知衰弱的必要條件［28］。同時，生物標志物包括磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描（PET）可用以排除由神經系統疾病引起的認知功能障礙。

4 認知衰弱可能的發生機制及主要危險因素

到目前為止，仍缺乏對認知衰弱發病機制的直接研究證據。根據認知衰弱的定義，目前對于認知衰弱的機制探討可以從認知功能障礙的研究中得到啟發。

4.1 病理性腦老化 認知衰弱起源于大腦，就像身體中的其他器官一樣，大腦也經歷衰弱。腦老化對于認知衰弱的發生至關重要。從宏觀角度講，大腦重量在50歲以后平均每10年下降2%～3%，在更高年齡的老年人這種大腦重量下降速度加快，80歲以后，大腦重量通常會下降10%以上［44］。一項橫斷面研究計算了成年后腦容量的年萎縮率約為0.32%，而顳葉的年萎縮率平均為0.68%，海馬的年萎縮率平均為0.82%［45］，然而這些均應該被認為是生理性的不可避免的腦老化。這提示非正常的腦老化的速度及程度可能是認知衰弱的機制。從微觀角度講，老年人到90歲時，200億個新皮質神經元中有近10%丟失［46］。這種神經元的丟失導致的神經元網絡的解體可能是認知衰弱的病理生理基礎，可能受到身體各系統惡化如血管系統的功能下降的影響［47］。此外，遺傳和環境應激可能導致特殊腦系統（如內側顳葉-額葉系統和額-紋狀體系統）的易感神經元的功能障礙以及結構（如神經元和突觸的數量）和功能儲備的下降，進而導致腦老化或神經變性?。?3］。

其他被大家公認的AD腦病理學變化，如神經炎性斑、神經原纖維纏結、神經元缺失和膠質增生以及海馬椎體細胞的顆?？张葑冃院偷矸蹣幽X血管病變等均可能是認知衰弱的發生機制。

4.2 血管二次沖擊假說 AD的血管二次沖擊假說可能是由身體原因引起的認知衰弱的機制之一［48-49］。在老年人群中，經常觀察到神經變性病和非神經退行性疾病并存。事實上，來自宗教老年研究（ROS）/記憶和衰老項目（MAP）的數據表明，85%以上的老年MCI具有神經退行性病變和非神經退行性病變的混合性病理表現，包括神經退行性疾?。ˋD、Lewy體、TDP43、海馬硬化等）和腦血管疾?。ù竺娣e梗死、腔隙性梗死、中至重度動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦淀粉樣血管病等）［50］，表明神經退行性病變老年人在經歷了腦血管疾病等非神經退行性疾病的二次沖擊下，可能產生認知功能的改變，在未達到AD等癡呆的程度之前先經歷認知衰弱的階段。所以，血管二次沖擊假說可能是認知衰弱的機制之一。

4.3 腦白質疏松癥 將認知與身體衰弱緊密聯系起來的中樞神經系統改變之一為腦白質疏松癥［51］。50歲之前，大腦半球的灰質比白質萎縮得更厲害，但隨后的白質（髓磷脂化的神經纖維）萎縮得更快；在MRI上，隨著年齡的增長，白質高信號呈指數增長，90%的老年人（65～75歲）顯示出這些變化；這些生理性的老年性改變一旦超越正常范圍，可能導致認知功能的非正常下降，這可能是認知衰弱的機制之一［44］。正如意大利LADIS研究所顯示的，這些變化與多種功能相關，包括執行功能下降、抑郁跌倒、平衡障礙和身體虛弱［52］。腦白質疏松癥是由多種因素引起的，包括血管疾病、血-腦脊液屏障破壞和腦組織氧化損傷，導致大腦不同區域之間的連接性降低，而患有心房顫動和心力衰竭的患者尤其容易發生認知缺陷［53-55］。這些血管疾病、血-腦脊液屏障破壞和腦組織氧化損傷等因素也直接或間接成了認知衰弱的危險因素。

4.4 其他疾病影響 一些流行病學研究表明，心臟病、高血壓、卒中、糖尿病、慢性腎臟病和年齡相關的健康狀況下降被公認為AD、癡呆或認知功能下降的危險因素［56-57］。此外，有研究表明，認知衰弱與炎性因子、肌肉松弛癥、低體力活動、頸內動脈內中膜厚度和血漿高同型半胱氨酸水平等相關［58］，這些因素加速了老年人認知功能的損害［15］。其他如營養、創傷、感染、卒中等經歷也可能影響大腦的認知功能，不過，多少分子或細胞損傷能達到臨床認知功能障礙或癡呆明顯的臨界值，目前尚不清楚［59］。而NGANDU等［60］研究表明，運動、地中海飲食和腦部刺激相結合可以減緩老年人認知功能的喪失。

5 小結及展望

本文介紹了認知衰弱的概念，并簡述了認知衰弱概念的由來及完善，其后歸納了涉及認知衰弱的一些流行病學研究，但是由于對衰弱及認知功能的評估方法各不相同，得到的認知衰弱患病率的差異也較大，最后探討了認知衰弱可能的機制及可能造成認知衰弱的危險因素?？傊疚木C述了認知衰弱的最新研究進展，展現了目前認知衰弱所取得的研究成果。然而，認知衰弱作為衰弱的研究進程中較為新興的概念，其概念仍有待進一步完善，且用于檢測認知狀況的措施還沒有達成共識，認知衰弱發病機制也仍需繼續探索。此外，根據生物-心理-社會模型的假設，衰弱作為一種綜合概念，還應該包括社會心理方面，未來應將與衰弱相關的社會心理因素作為下一步的研究方向。