老年肝衰竭的研究進展

童曼曼 姜靈霄 喬天一 秦俊杰

(吉林大學第一醫(yī)院消化內科，吉林 長春 130021)

肝衰竭可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其發(fā)病機制復雜，病情進展快，預后不佳，有較高的死亡率〔1〕。隨著我國老年人口的數(shù)量增多，老年人臟器功能低下，肝功能差，免疫功能下降等原因，使肝臟的合成、解毒等多種功能下降，且老年人患肝炎、肝硬化的比例較前有所增加，因此老年人肝衰竭的比例也逐漸增加。 有研究顯示〔2〕，老年肝衰竭的數(shù)量隨年度變遷略有提高。但隨著近年來臨床監(jiān)測手段不斷完善、治療水平的提升和人工肝輔助治療系統(tǒng)及肝移植的發(fā)展，患者生存率有所提高，預后有所改善。本文就老年肝衰竭的研究進展進行綜述。

1 老年肝衰竭的診斷

雖然目前對肝衰竭進行了大量研究，但對老年肝衰竭我國現(xiàn)診斷標準仍未明確，2012年我國結合多項研究結果更新了我國肝衰竭的診治指南，并制訂了《肝衰竭診治指南》〔3〕。至2017年歐洲公布了《急性(暴發(fā)性)肝衰竭的管理》〔4〕。由于老年人肝臟合成和排泄功能不良，免疫功能下降，故肝衰竭的發(fā)病原因、發(fā)病機制、治療方法及預后與中青年人有顯著差異〔5,6〕，故對老年肝衰竭的診斷是否有別于上述指南仍需深入研究。

2 老年肝衰竭的病因

我國老年肝衰竭的主要原因為病毒感染。乙型肝炎病毒(HBV)再激活所致的肝衰竭也占重要地位，其是由放化療或應用免疫抑制后致機體的免疫低下及隱匿性HBV感染再激活等引起。有研究顯示〔7〕，老年肝衰竭的主要病因分布為：HBV相關性肝衰竭(68.06%)、原因不明肝衰竭(7.22%)和丙型肝炎病毒(HCV)相關性肝衰竭(5.30%)。隨著人們健康意識的提升及抗病毒藥物的普及，病毒性肝衰竭有下降趨勢，但是由于各類新藥的不斷問世及老年人常患有多種需要長期藥物治療的基礎疾病，故藥物性肝損傷引起的肝臟疾病數(shù)量逐年增加，因此，老年人非病毒性肝衰竭所占的比例正在逐漸增加，故當存在老年肝衰竭時應注意排查是否存在非病毒性肝病。

3 老年肝衰竭發(fā)病機制

3.1病毒因素 引起肝衰竭的主要病因為病毒感染，病毒可對肝細胞造成直接損傷，特別是各型肝炎病毒重疊、合并感染，我國主要以乙型肝炎病毒感染引起的肝衰竭最為常見，乙型肝炎病毒活動和變異為最主要病因〔8,9〕，在老年患者中，免疫功能低下，可能發(fā)生HBV再激活，引起肝內細胞功能的損傷，且老年患者HBV感染后可隱匿起病，無明顯臨床癥狀，加上老年患者免疫功能低下及異常且肝功能遠遠低于青年人，導致老年人肝炎易發(fā)展至肝衰竭。大多數(shù)HBV基因變異發(fā)生在前C區(qū)及C基因的啟動子區(qū)，突變株可增強病毒復制和降低e抗原的表達，進而引起肝細胞壞死和肝功能受損。老年人的肝細胞再生能力弱于青中年人，故發(fā)生肝損害后預后較青年人差，更易致肝衰竭發(fā)生。

3.2非病毒因素

3.2.1藥物性因素 由于老年人自身生理特點，藥物引起的肝臟損害更易發(fā)生，原因如下：①肝內因素：老年人循環(huán)血量及血流速度低于青中年人，故肝臟的血流量也降低，肝細胞內多種酶活性降低，這些多種因素均影響了肝臟中藥物的代謝，致使藥物在肝臟中積聚；②肝外因素：老年人常伴有心臟和腎功能障礙及微循環(huán)障礙，藥物蛋白結合減少和老年人體內水分減少而脂肪相對增加等都影響著藥物的作用和不良反應的發(fā)生；③老年患者常合并多種基礎疾病，需多種藥物長期治療，且老年人依從性差，易出現(xiàn)藥物濫用，故老年人更易發(fā)生藥物性肝衰竭。

3.2.2酒精性因素 長期大量飲酒可導致酒精性肝病，而酒精性肝病通常是肝臟細胞的脂肪變性。老年人常出現(xiàn)飲酒情況，年齡越大，機體的代謝功能越差且肝內血流量減少，故乙醇在體內的代謝慢。酒精在體內的代謝主要取決于兩種酶：乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶，隨著年齡的增長，機體各種生物酶活性均減弱，使酶促反應減弱。綜上致使脂肪在肝內積累而發(fā)生脂肪肝及肝臟乙醛水平的增加〔10〕，對肝細胞造成損害。

3.3宿主因素 現(xiàn)在明確與肝衰竭的產生相關的細胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、 白細胞介素(IL)-6等。大量的TNF-α可以促進肝細胞壞死和凋亡，這是引起肝損傷的最主要因素。IFN-γ具有誘導主要組織相容性復合體(MHC)I類和MHCⅡ類抗原的表達，進一步導致TNF-α的產生。許多實驗論證了血清IL-6水平與肝細胞壞死有關〔11〕。在細胞免疫中以細胞毒性T淋巴細胞(CTL)為核心免疫在清除病毒方面起重要作用，但其同時也可造成細胞的凋亡或壞死。

4 老年肝衰竭治療

4.1病因治療 臨床上診斷為肝衰竭的患者首先均應明確病因，并給予病因治療。在老年肝衰竭患者中，其首要病因是HBV感染引起的肝衰竭。早期抗病毒和快速減少HBV DNA是治療肝衰竭的基礎。常用的藥物有恩替卡韋、替諾福韋等〔12〕。由于HBV相關肝衰竭常需長期用藥，但由于老年人依從性差，應反復囑其按醫(yī)囑用藥，以免出現(xiàn)病情好轉后由于過早停藥而導致的病情反復。治療中應警惕病毒出現(xiàn)耐藥及變異，隨時做出相應處理。對于接受放化療的老年患者還應考慮預防性應用抗病毒治療。

4.2營養(yǎng)支持治療 老年患者，尤其是合并肝衰竭的患者易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，對患者的預后有一定影響。肝衰竭患者蛋白利用率低、肝臟儲備功能減弱、胰島素滅活減少等均是常見的情況，且老年人本身易存在營養(yǎng)不良、消化吸收不良等原因。老年肝衰竭患者的飲食應主要為清淡飲食、優(yōu)質蛋白、易消化的飲食，有時需腸內營養(yǎng)結合靜脈營養(yǎng)以提供機體所需及糾正酸堿平衡紊亂〔3〕。由于老年人心臟功能差，應注意補液的量及速度，注意生命體征及相應生化指標的監(jiān)測。

4.3免疫治療 細胞免疫為肝細胞損傷的主要免疫機制，主要為細胞因子的刺激引起，導致肝細胞的損傷，并且肝衰竭是機體可出現(xiàn)免疫障礙〔13〕，故免疫調節(jié)可延緩病情發(fā)展。糖皮質激素是使用最為廣泛且有確切療效的抗炎和免疫抑制劑，在對肝衰竭治療中提供重要幫助，有研究提示〔14,15〕，糖皮質激素對HBV引起的肝衰竭的治療有確切療效，但由于糖皮質激素長期使用可加重或誘發(fā)消化性潰瘍、出血、電解質紊亂等并發(fā)癥，故糖皮質激素在治療肝衰竭時應慎重，尤其是老年人。

4.4并發(fā)癥治療

4.4.1肝性腦病 在肝性腦病的治療上，首先應積極糾正、去除誘因。減輕腸內毒素和促進氨的代謝是目前肝性腦病的基礎治療方法，包括:①目前臨床上應用較多的乳果糖、灌腸酸化腸道，抑制腸道革蘭陰性菌繁殖，酸化腸道，減少腸道氨的吸收，從而使血氨下降。 但須注意的是乳果糖無論口服或灌腸，均有可能引起腸脹氣、腸梗阻和嚴重的下消化道出血，老年人應用時需慎重。②口服抗生素控制腸道菌群，減少內毒素血癥。③微生態(tài)制劑的使用，能起到調節(jié)腸道菌群，尤其是減少產氨菌群、促進非產氨菌群的生長。④適當應用精氨酸等，促進氨的代謝轉化、降氨。

4.4.2電解質、酸堿平衡紊亂 此并發(fā)癥老年人更易出現(xiàn)，此平衡紊亂也嚴重影響患者的預后，肝衰竭患者尤其是老年人更應積極糾正電解質及代謝紊亂。

4.4.3感染 老年人各個器官功能均下降，免疫力抵抗力弱，更易出現(xiàn)感染。感染是肝衰竭的主要死因，感染部位以呼吸道及腹腔內感染為主，嚴重時可出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征，甚至膿毒癥。老年人常隱匿起病，缺乏感染特異性癥狀，可不出現(xiàn)發(fā)熱，外周血白細胞數(shù)可不增加，應注意觀察病情。若出現(xiàn)感染，首先應經驗性選擇廣譜抗生素，老年人對抗生素治療可能不敏感，需早期行藥敏試驗，并根據結果調整敏感的抗生素。

4.4.4出血 ①對由于門靜脈高壓所致出血的患者，可預防性口服質子泵抑制劑(PPI)等藥物，降低胃酸的刺激，但治療時首選血管活性藥物如生長抑素、奧曲肽等，其可有效降低門脈壓，達到止血效果。②對食管胃底靜脈曲張出血患者，可行氣囊壓迫或內鏡下止血等措施。③由于凝血差所致出血時，可根據病情輸注血漿等改善凝血，血小板低者也可適當輸注血小板。

4.5人工肝治療 人工肝在臨床上常應用于各種原因引起的晚期肝病患者。人工肝是借助體外裝置替代肝臟功能，是肝衰竭的一種有效治療手段。隨著人工肝技術不斷提升，目前非生物型中的白蛋白透析更多的用于治療肝衰竭〔16〕，生物型和混合型人工肝為人工肝治療的發(fā)展趨勢和方向。

4.6肝移植 肝移植對中晚期肝衰竭患者的臨床療效已獲得認可。但由于肝源缺乏、技術要求嚴格及患者一般身體情況較差，在為肝衰竭患者選擇治療方案時，肝移植并不是首選方案。由于老年人年齡較大，多合并心、腦、肺、腎功能不全，因此老年人肝衰竭肝移植治療不是其首選。

5 老年肝衰竭的預后

肝衰竭患者的預后與年齡呈負相關〔17〕，且老年人多合并多種并發(fā)癥導致病情較重且復雜化，因此老年肝衰竭患者死亡率高、預后差。在治療過程中應根據患者的病情及輔助檢查，早期做出臨床診斷并制訂相應的治療措施，早期預防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。老年肝衰竭發(fā)病原因多、發(fā)病機制復雜，仍需對肝衰竭進行進一步研究，找出更多的治療方法，提高肝衰竭患者的生存率。