抑郁癥相關疲勞感的研究進展

李苗，王群松*，賈竑曉

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征的常見情感性精神疾病。國際疾病分類第10 版（ICD-10）定義抑郁癥的低動力癥狀為：精力減退，導致疲勞感增加和語言減少，稍事活動即感勞累。并將低動力癥狀與情緒低落、興趣或愉快感缺失并列為抑郁癥的核心癥狀［1］。美國精神病學會的《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版（DSM-5）把疲勞感作為抑郁癥低動力的代表性癥狀［2］。且抑郁癥患者經治療后，殘余疲勞感等低動力癥狀較常見。所以對患者而言，疾病帶來的不僅僅包括情感上的痛苦、人際關系質量的下降，還包括高昂的治療花費和在治療過程中可能出現的不良反應。對社會而言，疾病可導致生產力下降（因為工作時的能力下降和曠工）及精神衛生和醫療保健成本的相應增加［3］。因此研究抑郁癥殘余疲勞感不僅具有理論意義，同時存在現實意義。本文對抑郁癥相關疲勞感的定義、臨床表現、不良后果、產生機制、診治進展進行綜述，以期為廣大醫生提供參考，從而幫助患者更好地回歸社會，降低疾病復發率，提高生活質量。

1 抑郁癥相關疲勞感的定義

關于疲勞感的定義，美國國立精神衛生研究所（NIMH）流行病學責任區（epidemiologic catchment area，ECA）在研究中是這樣設定的：“在兩周或以上的所有時間內都感到筋疲力盡”，并為此服藥治療或者感到影響生活時才被認為屬于癥狀［4］。DSM-5 將疲勞感作為重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的診斷標準之一，被定義為軀體的疲勞或者是精力的減退。但是，疲勞感遠遠不止這些，日常生活中人們所說的無興趣感和顯著的情緒障礙也是疲勞感導致的結果。伴有疲勞感的MDD 患者同樣也高發注意力減退、言語流暢困難及記憶障礙。ARNOLD［5］描述了3 種不同類別的MDD 患者疲勞感癥狀：軀體、認知及情感癥狀。軀體疲勞的癥狀包括活動減少、精力減退、乏力、身體耐力下降、全身無力、沉重、緩慢或者呆滯、非復蘇睡眠及嗜睡；認知癥狀包括注意力下降、心理承受力下降及思維遲緩；疲勞的情感癥狀包括積極性或主動性下降、興趣減退、感到不知所措、心情煩悶、厭惡努力及情緒低落。由于涉及的共病癥狀豐富，所以很難區分疲勞感的獨立癥狀和MDD 相關的癥狀。

2 疲勞感在抑郁癥中的表現

在患有抑郁癥的人群中，疲勞感是一個非常普遍的癥狀。ECA 的一項為期13 年的隨訪研究顯示，有不明疲勞感的人群抑郁癥終生患病率為20.7%，而無疲勞感人群的患病率僅為2.3%，其中報告有不明疲勞感的受試者年齡多在25～44 歲，且多為女性［4］。另一項關于在校大學生抑郁癥患者的研究表明，約87%在校大學生存在至少輕度的疲勞感，且伴有中/重度疲勞感的學生其抑郁癥的嚴重程度比不伴有疲勞感的學生要高得多［6］。

現在人們逐漸意識到即使給予正確的抗抑郁治療，也只有一小部分MDD 患者能達到完全緩解的程度。在一項抑郁癥的序貫治療研究（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）中，只有1/3 的MDD 受試患者在給予足量足療程的西酞普蘭治療后病情得到緩解，而大多數患者則需要更換抗抑郁藥物或聯合多種抗抑郁藥物治療后才能達到緩解期。大多數MDD 患者的殘留癥狀可以出現在疾病的發展階段，其中一些癥狀可能是抗抑郁藥物導致的不良反應，甚至和抑郁癥自身的癥狀難以區分。在STAR*D 研究中，有943 例（32.8%）MDD 患者達到緩解期的標準，其中超過90%的患者存在至少1 項殘留癥狀（平均3 項），而且大部分殘留癥狀與重度抑郁發作的高復發率密切相關［7］。其中一個較為常見的殘留癥狀就是疲勞感。這意味著抑郁癥患者經過治療后，雖然情緒問題得到了明顯改善，但仍可能在相當長的一段時間內感覺疲勞、精力差，進而對抑郁癥恢復期的工作和生活造成負面影響。

3 抑郁癥相關疲勞感的不良后果

在美國，抑郁癥是較常見且治療費用較高的疾病之一，2010 年MDD 患者的治療費用大約為2 105 億美元［8］。ROBINSON 等［9］的一項關于伴有疲勞感的抑郁癥患者的治療費用及共病的研究表明，與不伴有疲勞感的患者相比，伴有疲勞感的患者往往社會經濟地位、文化水平、工作階層較低，抑郁癥的嚴重程度也更高，包括疼痛、睡眠障礙及焦慮，從而導致生活質量下降；伴有疲勞感的抑郁癥患者共病的發生率也更高，包括睡眠障礙、焦慮、疼痛、物質濫用等癥狀。此外，該研究還表明伴有疲勞感的抑郁癥患者（包括住院患者、急診患者、門診患者及造訪醫生辦公室的患者）醫療資源利用率大大超過不伴有疲勞感的患者，心理健康相關的醫療資源利用率也遵循同樣的趨勢。值得一提的是，該研究中大部分伴有疲勞感的患者服用的藥物種類是不伴有疲勞感患者的兩倍之多，其中包括情緒穩定劑、非麻醉性鎮痛藥、鎮痛療法、抗驚厥藥、降血糖藥及胃腸道相關的藥物。因此，推測抑郁癥的殘余疲勞感與日益增長的醫療費用密切相關。同樣文獻［10］也提出，在醫療費用高消費人群中，抑郁癥伴發疲勞感患者所占的比例高于低消費人群，這一結論證實抑郁癥伴發殘留癥狀或特定合并癥會增加疾病的經濟負擔，并強調全面治療抑郁癥所有癥狀的重要性。由此可見，緩解疲勞感癥狀不僅可減輕患者的痛苦，從宏觀的角度來講，也有利于節約社會醫療資源。

4 抑郁癥相關疲勞感產生的原因及機制

大腦多個神經環路功能障礙可能是疲勞感產生的神經生物學機制，因為不具有情緒低落這種癥狀的神經環路特異性，這在一定程度上解釋了為什么抗抑郁藥通常對改善情緒低落比疲勞感癥狀更有效。功能神經影像學研究了與疲勞感有關的腦功能區，發現軀體性疲勞與精神性疲勞存在不同的腦功能改變，前者是由于脊髓的五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）功能降低，而后者更多是由于大腦皮質多種遞質包括NE、5-HT、多巴胺（DA）和組胺的改變［11］。5-HT 和DA 均投射于紋狀體，NE 投射于小腦，這些控制運動功能的腦區內單胺神經遞質減少均可能導致精力下降而產生疲勞感。疲勞感持續存在可能與目前的常規治療缺乏神經生物學機制針對性有關。NE、DA、乙酰膽堿及組胺系統之間彌漫性皮質投射的調節異常可能與疲勞感的產生相關聯，而且患者對疲勞感的感知可能和NE 能系統的功能下調相關。由5-HT 系統或兒茶酚胺系統介導的選擇性抗抑郁藥的療效表明，這其中可能存在一些半獨立的神經遞質系統［12］。

最近有證據表明炎性細胞因子的作用也可以解釋疲勞感和抑郁癥之間的關系［13］。細胞因子主要調節機體對損傷、感染、軀體及心理壓力的免疫應答。抑郁癥的“炎性細胞因子假說”指出壓力或應激引發炎性反應，促使炎性細胞因子的釋放，從而產生一系列抑郁癥相關癥狀［13］。有一項研究專門比較了49 例已經中斷藥物治療或者藥物治療無效MDD 患者與同等數量、相同年齡和性別的健康人群的炎性細胞因子指標水平，發現MDD 患者的多種促炎性細胞因子水平升高，并且有兩種抗炎性細胞因子較對照組明顯升高，進一步證明MDD 是一種與慢性炎癥相關聯的疾病［14］。免疫應答增加是“疾病”發展的一個方面，其中疲勞感就是主要癥狀之一。因此，殘余疲勞感也可能是與抑郁癥相關的神經遞質和細胞因子失調的下游效應。

另一個值得關注的問題是精神藥物在MDD 患者疲勞感中所起的作用。既往有研究表明抗抑郁藥物的使用可能是患者產生疲勞感的一個原因。MCCLINTOCK 等［15］研究表明，有23.1%的MDD 患者在14 周的西酞普蘭治療過程中出現了疲勞感癥狀。且有報道顯示與安慰劑相比，抗抑郁藥三環類藥物、度洛西汀、米氮平和曲唑酮均會導致患者產生疲勞感；奈法唑酮、馬普替林、阿莫沙平和米安色林可能會引起鎮靜和疲勞感［16］。此外，抗精神病藥、抗癲癇藥和鋰鹽也可能有鎮靜和產生疲勞的不良反應［17］。鑒于MDD 患者睡眠障礙的問題非常普遍，苯二氮 類和非苯二氮 類藥物的使用也可能會導致白天嗜睡和疲勞。但目前還沒有研究表明在長期治療的患者中，具有鎮靜效果的抗抑郁藥物和超劑量抗抑郁藥物的使用是否與疲勞感的產生有一定的關聯。目前的這些研究也僅僅是一些假說，相信隨著科研領域的創新及醫療技術的發展，這些假說能得到更多實質性的證據去印證，從而達到精準治療的目的。

5 抑郁癥相關疲勞感的測查

關于抑郁癥患者疲勞感的測查，目前仍然缺乏一種既定、可靠和有效的評估工具。臨床工作中精神科醫生經常會使用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對疲勞感進行評估［18］，但在實際操作中也發現了其局限性，例如與疲勞感最相關的評分項目是軀體癥狀評分，其評分項目不僅僅包括精力減退和疲勞感，還包括四肢沉重、頭痛、背痛或者肌肉酸痛等這些非疲勞感癥狀的評估，可能會影響評分。此外，其項目評分為0～2分，對癥狀嚴重程度的評價也存在局限性，因此使用HAMD將會降低疲勞感測查的靈敏度和特異度。

近日，按照美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的指導意見，一個名為與抑郁癥相關的疲勞問卷（the Fatigue Associated with Depression Questionnaire，FAsD）問世了，該問卷是專門用來評估疲勞感和抑郁癥的［19］。FAsD 是患者自評問卷，主要用來評價抑郁癥患者之前1 周的疲勞癥狀。該問卷一共包括13 個項目，其中有6 個項目為“癥狀等級評估問卷（experience subscale）”，主要用來評估患者出現疲勞感的頻率，按照李克特量表的0～5 級等級評分，依次表示“從來沒有”到“經常出現”；另外7 個項目為“日常生活影響問卷（impact subscale）”，主要用來評估疲勞感對患者日常生活的影響頻率，按照李克特量表的0～5 級等級評分，依次表示“完全沒有”到“嚴重影響”。第12 條評分項目要求患者必須是已婚或者有親密伴侶，第13 條項目評分要求患者必須是在職或在校。最后問卷的平均分由所有評分項目的平均值導出。FAsD 問卷已被證實是一個具有良好信度、效度及靈敏度的測查工具，目前在臨床也已被廣泛使用。該量表是能夠快速評估疲勞感對社會功能及行為影響的測查工具，對門診或住院患者都較為實用。

6 抑郁癥相關疲勞感的治療

目前已發表的關于針對性治療MDD 患者殘余疲勞感的資料還是相對缺乏的。因此，精神科醫生通常會依據NE 和DA機制的假說，聯合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和安非他酮、莫達非尼、哌甲酯來緩解疲勞癥狀。其中最常使用的就是安非他酮，盡管其具體作用機制尚不明確，但是可以確定的是安非他酮同時具有調節NE 和DA 的神經傳遞功能。最近歐盟國家做了一項關于比較安非他酮和SSRIs（舍曲林、帕羅西汀或依地普侖）療效的研究，結果顯示經過4 周的治療，安非他酮組（每日劑量＜300 mg）在改善MDD 患者疲勞感的程度方面優于SSRIs 組［20］。同時也有一些專家正在研究DA 能機制的精神興奮藥是否可以作為單藥治療抑郁癥或作為輔助改善抑郁癥患者的疲勞感。在一項為期3 周的開放性試驗中，20 例MDD 患者輔助使用莫達非尼后抑郁癥狀和疲勞感的嚴重程度得到了較大的改善［21］。然而在另一項雙盲的安慰劑對照試驗中，給未完全緩解的抑郁癥患者輔助使用莫達非尼治療后，部分疲勞感癥狀（過度的疲勞和嗜睡）不突出的抑郁癥患者并無明顯改善［22］。綜上所述，針對兒茶酚胺的輔助治療可能對抑郁癥患者殘余疲勞感有一定的療效，但是仍需要進一步的研究來提供明確的臨床指導。

臨床工作中通過單純加用抗抑郁藥來改善疲勞感風險較大，因為其可能誘發額外的不良反應。BALDWIN 等［16］描述了3 種治療策略：（1）使用較少誘發或加劇疲勞感的抗抑郁藥；（2）使用能改善疲勞感癥狀的抗抑郁藥；（3）使用針對殘余疲勞感和嗜睡的輔助治療方法。作為輔助治療，臨床醫師可以使用精神興奮藥，如哌甲酯（20～80 mg/次，1 次/d）、莫達非尼（100～400 mg/次，1 次/d）、安非他酮（100～300 mg/次，每天上午服藥）、NRIs（如瑞波西汀，2～4 mg/次，每天上午服藥）、托莫西汀（40～80 mg/次，每天上午服藥）或普羅替林（10～30 mg/次，每天上午服藥）。

非藥物治療包括認知行為療法、鍛煉、控制飲食及良好的睡眠作息，這些均被證明對緩解抑郁癥的疲勞感有一定的幫助［6］。因此，筆者認為藥物治療的同時，聯合正規的心理治療和各種輔助治療可以全面有效地改善疲勞感癥狀，幫助患者較快地回歸到正常的社會生活中。

綜上所述，抑郁癥的高復發率一直是令人困擾的問題，而其殘留癥狀又常常是導致復發的重要因素，且殘留癥狀的出現可使患者的社會功能長期受到損害。事實上，在相對不太多的相關文獻中，研究最多的殘留癥狀就是疲勞感。從廣義上講，疲勞感會影響患者的軀體、認知和情感功能，損害學習和工作能力，擾亂社會和家庭關系，增加醫療費用負擔。為此，如何有效治療疲勞感對防止抑郁癥復發十分關鍵。但就目前的研究資料來看，仍無十分明確的證據闡述抑郁癥的疲勞感是如何發展和形成，以及兩者之間是如何相互聯系的，這些問題將會越來越受到重視，期待在未來的研究中發現更多有價值的證據。

作者貢獻：賈竑曉負責文章的構思與設計；王群松負責文章的可行性分析；李苗負責文獻/資料收集、整理，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。