《2018多學(xué)科共識(shí)聲明：成人糖尿病患者的預(yù)防接種》解讀

李旭 ，張子強(qiáng)

2018年12月，意大利衛(wèi)生、預(yù)防醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生協(xié)會(huì)聯(lián)合意大利醫(yī)學(xué)糖尿病專家協(xié)會(huì)、意大利全科醫(yī)生聯(lián)合會(huì)、意大利糖尿病學(xué)會(huì)、意大利全科醫(yī)學(xué)社團(tuán)和初級(jí)保健學(xué)會(huì)共同發(fā)表了《2018多學(xué)科共識(shí)聲明：成人糖尿病患者的預(yù)防接種》（以下簡(jiǎn)稱2018版意大利指南）［1］。糖尿病患者與糖代謝正常的人相比，對(duì)于傳染性疾病有著相對(duì)較高的感染風(fēng)險(xiǎn)和不良后果。加強(qiáng)傳染病預(yù)防可減少糖尿病并發(fā)癥所引發(fā)的不良結(jié)局指標(biāo)（發(fā)病率、致殘率、住院率、保健費(fèi)用和死亡率）［2］。2018版意大利指南針對(duì)糖尿病患者最易感染的幾大類傳染病〔季節(jié)性流感、肺炎、帶狀皰疹、腦膜炎、百日咳-白喉-破傷風(fēng)（百白破）等〕做了疫苗推薦，并從疾病易感性與負(fù)擔(dān)、意大利衛(wèi)生當(dāng)局的建議和疫苗覆蓋率、患者對(duì)疫苗的態(tài)度和注射障礙等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡釋。現(xiàn)將2018版意大利指南的重點(diǎn)部分解讀如下，以期為國(guó)內(nèi)成人糖尿病患者感染性疾病的預(yù)防接種政策制定及臨床工作提供借鑒。

1 糖尿病患者患傳染性疾病的可能性增加

糖尿病可以增加傳染性疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)。例如糖尿病患者更容易感染流感病毒和肺炎球菌。一旦糖尿病患者患上呼吸系統(tǒng)感染，其死于與感染相關(guān)的并發(fā)癥的可能性會(huì)增加1倍［3］。糖尿病相關(guān)感染的病理生理機(jī)制在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)被許多學(xué)者研究并通過(guò)論文闡述。1977年，CASEY等［4］對(duì)67例未感染的糖尿病患者和71例年齡匹配的非糖尿病患者的淋巴細(xì)胞對(duì)金黃色葡萄球菌抗原的反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，包括代謝控制良好的糖尿病患者在內(nèi)的糖尿病患者對(duì)葡萄球菌抗原的反應(yīng)顯著降低（P＜0.05），并表明糖尿病患者對(duì)葡萄球菌抗原的反應(yīng)受損，這一缺陷似乎是在于淋巴細(xì)胞本身而不是在于血清因子。糖尿病患者免疫保護(hù)非特異性因子的體液和細(xì)胞機(jī)制受到抑制［5］，嗜中性粒細(xì)胞作為一線防御細(xì)胞，其功能活性的降低亦與糖尿病相關(guān)感染的高易感性和嚴(yán)重程度密切相關(guān)［6］。高血糖可以導(dǎo)致自由基生成增加，而氧化應(yīng)激增加和抗氧化防御功能受損被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和疾病進(jìn)展的誘因［7］。2011年 ONORATI等［8］在一項(xiàng)內(nèi)皮細(xì)胞活化對(duì)2型糖尿病心臟手術(shù)后感染和炎癥并發(fā)癥的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者對(duì)體外循環(huán)具有較高的內(nèi)皮活性和較低的抗炎反應(yīng)，糖尿病患者感染和炎癥并發(fā)癥與內(nèi)皮細(xì)胞活化水平升高、抗炎細(xì)胞因子分泌減少相關(guān)。而糖尿病本身所致的高血糖狀態(tài)，對(duì)血管、神經(jīng)、胃腸道蠕動(dòng)的影響等均可影響患者整體免疫水平，增加傳染性疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018版意大利指南中對(duì)糖尿病相關(guān)感染的病理生理學(xué)研究進(jìn)行了總結(jié)：T淋巴細(xì)胞反應(yīng)下降、嗜中性粒細(xì)胞功能下降、體液免疫失調(diào)、抗氧化系統(tǒng)抑制、血管病變、神經(jīng)病變、炎性細(xì)胞因子分泌降低、糖尿、胃腸道蠕動(dòng)功能障礙、大量的醫(yī)療干預(yù)、高血糖增加感染微生物毒力及多形核白細(xì)胞凋亡，均可能是糖尿病患者易患傳染病的機(jī)制。

2 糖尿病患者流感的易感性

糖尿病患者的免疫功能受損使其與健康人群相比，更容易發(fā)生感染。接種疫苗是一種有效的保護(hù)手段。糖尿病患者接種疫苗不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，只要遵照一般禁忌，糖尿病患者就沒(méi)有理由害怕接種疫苗，相反，這一風(fēng)險(xiǎn)群體可以更顯著地受益于疫苗接種，因其可能有挽救生命的潛力［9］。流感病毒每年都會(huì)引起感染流行，是全世界人類下呼吸道疾病的主要原因。流感病毒長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為與糖尿病患者較高的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。2018版意大利指南提出流感疫苗對(duì)流感病毒引起的對(duì)心肌組織有害的影響（直接或間接）的抑制作用可解釋糖尿病患者心血管結(jié)局的改善。這一假設(shè)可能得到流感疫苗在高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)患者急性心肌梗死發(fā)生的二級(jí)預(yù)防中的顯著有效性的支持，這與已有的心血管事件預(yù)防干預(yù)措施如戒煙、抗高血壓藥物、他汀類藥物報(bào)道相似［10］。接種疫苗是預(yù)防糖尿病患者感染流感病毒的有效工具［11］，且長(zhǎng)期免疫原性與年齡和預(yù)防接種效價(jià)有關(guān)，與糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)［12］。老年糖尿病患者接種流感疫苗還可降低發(fā)病率、致殘率、住院率、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院率、保健費(fèi)用和死亡率等［2，13-14］。盡管有明顯的流感負(fù)擔(dān)和疫苗接種效益，但疫苗覆蓋率在65歲以上糖尿病患者中較低，在工作年齡糖尿病患者中則很低［15］。而拒絕接種的主要因素中，收入是主要預(yù)測(cè)因素，認(rèn)知和知識(shí)是主要障礙，例如不完全相信接種疫苗的好處，害怕并發(fā)癥和打針［3，16］。2018版意大利指南提出，糖尿病治療醫(yī)師和全科醫(yī)師的建議是促進(jìn)糖尿病患者堅(jiān)持接種流感疫苗的主要因素，尤其全科醫(yī)師，不僅要實(shí)施流感疫苗注射，還要積極促進(jìn)糖尿病患者/公民對(duì)季節(jié)性流感疫苗的堅(jiān)持。中國(guó)糖尿病患者季節(jié)性流感疫苗的使用率較低。YE等［17］在2016年12月—2017年1月，對(duì)寧波市20家醫(yī)院和20家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的1 370名社區(qū)衛(wèi)生工作人員發(fā)放了糖尿病患者流感疫苗接種相關(guān)認(rèn)知、態(tài)度和做法的自測(cè)問(wèn)卷，并通過(guò)Logistic回歸分析衛(wèi)生工作者推薦流感疫苗意愿的預(yù)測(cè)因素。結(jié)果表明，了解國(guó)家關(guān)于流感疫苗的指導(dǎo)方針和報(bào)銷政策、培訓(xùn)計(jì)劃、對(duì)流感疫苗有效性和安全性的認(rèn)識(shí)，增加了衛(wèi)生工作者們向糖尿病患者推薦流感疫苗接種的意愿。應(yīng)采取相應(yīng)措施，確保衛(wèi)生工作者們?cè)谔悄虿』颊吡鞲幸呙缃臃N管理中發(fā)揮作用。

3 糖尿病患者的肺炎球菌感染

糖尿病患者侵襲性肺炎球菌病的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者，糖尿病患者應(yīng)考慮進(jìn)行常規(guī)肺炎球菌免疫接種［18］。2018版意大利指南指出，世界衛(wèi)生組織的51個(gè)歐洲國(guó)家中，與肺炎有關(guān)的費(fèi)用超過(guò)100億歐元，與住院有關(guān)的費(fèi)用每年為60億歐元。由于糖尿病患者肺炎球菌相關(guān)感染的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較高，通過(guò)接種肺炎球菌疫苗來(lái)預(yù)防這些高危人群的肺炎球菌感染、減少相關(guān)負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵作用已被廣泛認(rèn)識(shí)，并且接受肺炎球菌疫苗接種的糖尿病患者與接受該疫苗的血糖正常個(gè)體的安全性相似。2018版意大利指南推薦糖尿病患者（1型或2型）接種肺炎球菌相關(guān)感染疫苗，且糖尿病患者一生中至少應(yīng)接種一次肺炎球菌疫苗，并對(duì)＞64歲、5年前接種過(guò)的個(gè)體進(jìn)行再次接種；且意大利衛(wèi)生當(dāng)局建議肺炎球菌疫苗接種或與流感疫苗同時(shí)接種，或不同時(shí)接種，流感疫苗則相反，應(yīng)在一年中的任何季節(jié)接種，兩種疫苗接種覆蓋率均應(yīng)在75%以上，并強(qiáng)調(diào)全科醫(yī)生建議糖尿病患者接種肺炎球菌疫苗，以及患者對(duì)疫苗相關(guān)安全性的關(guān)注分別是糖尿病患者堅(jiān)持接種疫苗的主要促進(jìn)和限制因素。

4 糖尿病患者的帶狀皰疹

越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖尿病是帶狀皰疹和皰疹后神經(jīng)痛的重要危險(xiǎn)因素。此外，在糖尿病患者中，皰疹后神經(jīng)痛似乎更為嚴(yán)重和持久，而皰疹后神經(jīng)痛已知會(huì)對(duì)糖尿病患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，重要的是，帶狀皰疹感染也被證明會(huì)對(duì)糖尿病患者的血糖控制產(chǎn)生負(fù)面影響，并增加患者的醫(yī)療資源利用［19］。2018版意大利指南指出，在意大利，帶狀皰疹疫苗接種不僅被推薦免費(fèi)提供給年齡≥65歲者，而且對(duì)患有慢性疾病如糖尿病的個(gè)人也是免費(fèi)提供的。到目前為止，在意大利，帶狀皰疹疫苗是基于一種已上市的減毒活疫苗。一種最近在歐洲獲得批準(zhǔn)的并已在美國(guó)用于符合條件的個(gè)人（包括糖尿病患者）的重組佐劑疫苗，在未來(lái)，也可在意大利和其他歐盟國(guó)家使用［19］。意大利衛(wèi)生部和糖尿病科學(xué)協(xié)會(huì)均推薦接種預(yù)防帶狀皰疹感染的疫苗，并免費(fèi)向年齡在50歲以下的糖尿病患者提供預(yù)防服務(wù)，目標(biāo)是在2017—2019年逐步提高疫苗接種率，并在2019年達(dá)到意大利衛(wèi)生部推薦的50%接種覆蓋率的目標(biāo)。

5 糖尿病患者被推薦接種的其他疫苗

2018版意大利指南中還推薦糖尿病患者接種腦膜炎球菌疫苗（尤其1型糖尿病患者，推薦接種腦膜炎球菌共軛疫苗）和百白破疫苗（已被列入2017—2019意大利國(guó)家計(jì)劃免疫規(guī)劃中，并通過(guò)了一種基于成人計(jì)劃的疫苗。雖然意大利國(guó)家計(jì)劃免疫尚未特別強(qiáng)調(diào)糖尿病患者接種該疫苗，但其國(guó)家計(jì)劃免疫人群范圍為19～64歲，包括了糖尿病患者，因?yàn)檫@類人群有發(fā)展為嚴(yán)重感染的可能性）。

6 科學(xué)協(xié)會(huì)關(guān)于成人糖尿病相關(guān)疫苗接種的建議

2018版意大利指南指出，積極推廣列入意大利衛(wèi)生部批準(zhǔn)的國(guó)家疫苗日歷的疫苗接種，是每個(gè)醫(yī)生的義務(wù)（意大利衛(wèi)生部通告）。全科醫(yī)生應(yīng)系統(tǒng)地向糖尿病患者提供流感疫苗接種，同時(shí)在流感流行期間，為糖尿病患者接種肺炎球菌疫苗（如果可能的話）。全科醫(yī)生就流感和肺炎球菌疫苗接種對(duì)糖尿病患者提供系統(tǒng)的咨詢服務(wù)，并隨時(shí)評(píng)估破傷風(fēng)疫苗接種的覆蓋率，以及提供帶狀皰疹疫苗接種的建議。此外，評(píng)估1型糖尿病成人接種腦膜炎球菌疫苗的覆蓋率。糖尿病治療醫(yī)師和全科醫(yī)生在收集患者病史的過(guò)程中，應(yīng)在病歷中系統(tǒng)評(píng)估和報(bào)告糖尿病患者接種流感、肺炎球菌、百白破、帶狀皰疹、腦膜炎球菌（1型糖尿病患者）等疫苗的情況。由糖尿病治療醫(yī)師提供系統(tǒng)的疫苗接種咨詢，并在門診相關(guān)文件或醫(yī)院出院相關(guān)信件（提供給糖尿病患者）中報(bào)告患者接種上述疫苗的建議。糖尿病醫(yī)師應(yīng)參加由相關(guān)科學(xué)學(xué)會(huì)組織的以成人糖尿病患者接種疫苗為主題的教育活動(dòng)，以提高其對(duì)這一問(wèn)題的認(rèn)識(shí)。

2018版意大利指南對(duì)意大利成人糖尿病人群接種流感、肺炎球菌、百白破、帶狀皰疹、腦膜炎球菌（1型糖尿病患者）等疫苗的情況做了詳細(xì)的現(xiàn)況分析，并制定了接種覆蓋率目標(biāo)。此前還沒(méi)有類似的指南/聲明如此全面地提及這類人群的感染病預(yù)防接種策略。我國(guó)上海地區(qū)目前針對(duì)60周歲及以上、無(wú)禁忌證的上海本市戶籍人群免費(fèi)接種一次23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，這其中包含老年糖尿病患者，但對(duì)青中年成人糖尿病患者并無(wú)免費(fèi)政策。而季節(jié)性流感疫苗、帶狀皰疹疫苗、腦膜炎球菌疫苗、百白破三聯(lián)疫苗等在成人糖尿病患者中均未強(qiáng)調(diào)接種。我國(guó)尚未出臺(tái)針對(duì)成人糖尿病尤其是青中年糖尿病人群的感染病預(yù)防接種相關(guān)指南/共識(shí)尚未出臺(tái)，2018版意大利指南所提及的預(yù)防接種策略值得臨床借鑒。

總之，糖尿病患者感染性疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)均增加，需要多學(xué)科協(xié)作進(jìn)行預(yù)防來(lái)降低此類患者病死率。隨著我國(guó)人口老齡化的到來(lái)和糖尿病患者數(shù)量的激增，成人糖尿病的預(yù)防接種工作將日趨繁忙，這類指南對(duì)國(guó)家關(guān)于成人糖尿病疫苗的接種策略、報(bào)銷政策及全科醫(yī)師培訓(xùn)計(jì)劃的制定等均有很好的參考價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：李旭進(jìn)行資料收集整理，撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張子強(qiáng)進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

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