吉西他濱聯(lián)合卡介苗膀胱灌注預防高危非肌層浸潤性膀胱癌術后復發(fā)的效果

辛士永 李亮亮 吳碩 張鵬 任小強 肖飛 高中偉 張建國

(河南科技大學臨床醫(yī)學院 河南科技大學第一附屬醫(yī)院開元院區(qū)泌尿外科，河南 洛陽 471003)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除(TUR-BT)術是目前臨床上治療非肌層浸潤性膀胱(NMIBC)的主要手段〔1〕。然而，NMIBC病人術后1年復發(fā)率50%～80%，而且復發(fā)腫瘤細胞的特異性等生物學特征將會出現(xiàn)不同程度加重，臨床進展和轉變?yōu)榧咏櫺园螂装┑娘L險大大增加〔2，3〕。術后給予膀胱內灌注治療已經(jīng)形成共識，可顯著提高患者生存率及生活質量〔4，5〕。作為近幾年膀胱灌注的常用藥物，吉西他濱(GEM) 是一種抗代謝藥，主要作用于細胞DNA合成期，具有抗瘤譜廣、毒性作用低和無交叉耐藥性等特點〔6～9〕。而卡介苗(BCG)自1976年首次使用至今，在預防表淺性膀胱癌特別是高危NMIBC術后復發(fā)方面，其療效優(yōu)于絲裂霉素(MM)C等常規(guī)化療藥物〔10～12〕。研究顯示卡介苗聯(lián)合化療藥物進行膀胱灌注較卡介苗單藥膀胱灌注具有更好的效果〔13〕；而卡介苗聯(lián)合化療藥物膀胱灌注治療預防高危NMIBC術后復發(fā)尚無相關文獻報道，本文通過對高危NMIBC患者采用術后GEM+BCG聯(lián)合膀胱灌注的方法，觀察其臨床效果及不良反應。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2015年1月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院行TUR-BT術并經(jīng)術后病理確認的高危NMIBC癌患者126例，隨機分為3組：GEM組、BCG組及GEM+BCG組各42例；其中男72例，女54例；年齡 42～88歲，平均59歲；T1期36例，高級別(G3)53例，原位癌(CIS)18例，復發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤19例；腫瘤最小約0.8 cm×0.6 cm，最大約3.0 cm×2.5 cm。患者術前均進行盆腔CT檢查明確無淋巴轉移及腫瘤外侵，患者除16例硬膜外麻醉外，其余均在全身麻醉下取截石位行TUR-BT術，切除范圍距腫瘤邊緣約2 cm，達深肌層，術后無菌生理鹽水沖洗膀胱。GEM組男26例，女16例；年齡 42～81歲，平均(57.5±1.2)歲；其中T1期腫瘤14例，G3非肌層浸潤腫瘤：16例，CIS:5例，復發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤7例； 腫瘤直徑0.6～2.5 cm,平均(1.5±0.12)cm;BCG組男24例，女18例；年齡 46～84歲，平均(56.0±1.8)歲；其中T1期腫瘤10例，G3非肌層浸潤腫瘤：22例，CIS:5例，復發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3 cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤5例； 腫瘤直徑0.8～3.0 cm,平均(1.6±0.10)cm;GEM+BCG男22例，女20例；年齡 51～88歲，平均(61.6±1.8)歲；其中T1期腫瘤12例，G3非肌層浸潤腫瘤：15例，CIS:8例，復發(fā)的、多發(fā)的及直徑>3cm的Ta低級別(G1和G2)腫瘤7例； 腫瘤直徑1.0～2.8 cm,平均(1.7±0.09)cm。3組病人術前一般病例資料、腫瘤分期、腫瘤數(shù)目及腫瘤直徑差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2灌注方法 (1)GEM組。術后即刻經(jīng)留置導尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時排出，術后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理鹽水灌注治療1次，連續(xù)8 w，以后每個月1次，連續(xù)2年；(2)BCG組術后即刻經(jīng)留置導尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時排出，術后2～7 w每周45 mg BCG灌注治療，以后每個月1次，持續(xù)2年；(3)GEM+BCG組。術后即刻經(jīng)留置導尿灌注吉西他濱1 000 mg或吡柔比星30 mg，夾管至60 min時排出，術后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理鹽水灌注治療1次，連續(xù)8 w，之后每個月1次，連續(xù)2年；術后2～7 w每周45 mg BCG灌注治療，以后每月1次，持續(xù)2年，灌注順序為先灌注GEM再灌注BCG；灌藥后保留2 h，患者分別采取仰臥位、俯臥位、左側臥位及右側臥位各30 min，使藥物與膀胱黏膜充分接觸，以確保療效。

1.3隨訪及復查 3組患者均隨訪至2018年1月，隨訪時間23～96個月，平均(42±2.1)個月；隨訪期間，每3個月復查膀胱鏡，如發(fā)現(xiàn)并病理確定復發(fā)，則視為隨訪終點；灌注治療期間，收集患者有無發(fā)熱、咳嗽、尿頻、尿急、尿痛、血尿、皮疹、肺結核或泌尿系結核及尿道狹窄等不良反應或癥狀資料，每6個月復查血尿常規(guī)、胸部透視、泌尿系彩色超聲、生化等檢查。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件進行χ2檢驗、Log-Rank檢驗、方差分析、Kaplan-Meier法。

2 結 果

2.1各組復發(fā)率比較 GEM組：3年復發(fā)率19.0%(8/42)，累計復發(fā)率26.1%(11/42)，局部復發(fā)10例，死亡2例，死于復發(fā)并骨轉移1例(隨訪至25個月復發(fā)并轉移)，死于肺栓塞1例(隨訪至42個月)；BCG組：3年復發(fā)率9.5%(4/42)，累計復發(fā)率為16.7%(7/42)，局部復發(fā)6例，死亡1例，死于復發(fā)并肺轉移(隨訪至34個月復發(fā)并轉移)；GEM+BCG組：3年復發(fā)率4.8%(2/42)，累計復發(fā)率為9.5%(4/42)，局部復發(fā)4例，死亡1例，死于急性心肌梗死(隨訪至46個月)；3組復發(fā)率差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，GEM+BCG組復發(fā)率明顯低于GEM組及BCG組(P<0.05)。

2.2各組無復發(fā)生存時間比較 GEM組患者的無復發(fā)生存時間為(25.36±1.18)個月，BCG組為(32.28±1.21)個月，GEM+BCG組為(41.24±2.01)個月；3組無復發(fā)生存時間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，GEM+BCG組無復發(fā)生存時間明顯長于GEM組及BCG組(P<0.05)。

2.3各組不良反應比較 GEM組：輕度尿頻3例，血尿1例，不良反應率為9.5%(4/42)；BCG組：不良反應率為40.4%(17/42)，同時并發(fā)尿頻尿急并尿痛13例，單純尿頻3例，血尿4例，發(fā)熱3例，尿道狹窄1例，泌尿系感染1例；GEM+BCG組：不良反應率為38.1%(16/42)，同時并發(fā)尿頻尿急并尿痛11例，單純尿頻4例，血尿4例，發(fā)熱3例，尿道狹窄1例。BCG組與GEM+BCG組不良反應率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，GEM組不良反應率明顯低于BCG組與GEM+BCG組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

膀胱癌是最常見的泌尿系惡性腫瘤，其中70%～80%為NMIBC，膀胱尿路上皮癌TUR-BT術后復發(fā)率較高，一般術后1年復發(fā)率在50%～80%，且復發(fā)后常常伴有惡性程度增加或浸潤能力增強，最終可能發(fā)展為浸潤性癌〔2，3〕，而高危NMIBC這一趨勢更加明顯。免疫監(jiān)視逃逸及腫瘤免疫功能低下等機制是腫瘤患者術后影響其生存和病情發(fā)展的重要原因之一，因此通過調節(jié)局部或全身免疫功能的平衡在腫瘤的治療中可能是一個有效的途徑。而TUR-BT術后進行膀胱灌注治療可以有效預防腫瘤復發(fā)及進一步發(fā)展浸潤。而如何選擇灌注治療方案及灌注藥物是一個關鍵問題。

BCG是一種減毒牛型結核分枝桿菌疫苗，主要用來刺激機體產(chǎn)生抗結核的免疫應答，從而引起局部或全身的體液及細胞免疫反應，刺激機體產(chǎn)生多種具有殺傷功能的免疫細胞，不僅可以殺傷結核桿菌，對部分腫瘤細胞也具有殺傷或抑制作用；Morales等〔10〕及Gee等〔14〕報道膀胱癌患者術后膀胱灌注BCG同樣可誘導產(chǎn)生膀胱黏膜局部類抗結核免疫反應，通過淋巴細胞的直接細胞毒作用或局部細胞免疫反應等機制從而發(fā)揮抗腫瘤作用，可以顯著抑制膀胱腫瘤臨床進展及復發(fā)，目前被廣泛應用于臨床。而Garip等〔15〕研究也發(fā)現(xiàn)BCG可通過直接活化巨噬細胞等免疫細胞，刺激機體產(chǎn)生相關細胞因子，引起結核型免疫反應，形成膀胱黏膜的結核性炎癥灶，從而引起炎癥細胞聚集，活化殺傷T細胞(Tc)、細胞毒性T淋巴細胞(cTL)、自然殺傷(NK)細胞等免疫細胞而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞效應。BCG膀胱灌注后可刺激機體出現(xiàn)體液及細胞免疫反應引起的膀胱急性炎癥，同時相關抗原進入血液循環(huán)可刺激機體產(chǎn)生全身免疫反應，形成如上的免疫反應過程，但程度較弱，從而抑制腫瘤進展及復發(fā)轉移〔16，17〕。高危NMIBC是BCG膀胱灌注免疫治療的絕對適應證〔1〕。Sylvester等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)對于高中危組NMIBC，TUR-BT術后行規(guī)律BCG膀胱灌注免疫治療的患者腫瘤復發(fā)率顯著低于行膀胱灌注化療藥物的患者；盡管BCG膀胱灌注治療可以有效減少膀胱腫瘤術后復發(fā)率，但是BCG灌注引起的副作用同樣不能忽視，且副作用與劑量有關〔19〕。Jacob等〔20〕發(fā)現(xiàn)BCG膀胱灌注治療后部分患者會出現(xiàn)膀胱刺激癥狀及血尿，甚至出現(xiàn)高熱、膀胱攣縮及肺炎等副作用。Kandeel等〔21〕進行的90 mg BCG對比45 mg BCG膀胱灌注治療的臨床研究，結果顯示兩組腫瘤復發(fā)率，疾病進展率及不良反應之間無明顯差異。

GEM作為一種新型抗嘧啶核苷酸代謝化療藥物，可以特異性的影響腫瘤細胞的細胞周期，具有抗瘤譜廣、毒性作用低和無交叉耐藥性等特點〔22〕，Raghavan〔23〕研究結果表明，GEM可以通過阻斷腫瘤細胞周期及摻入到腫瘤細胞RNA分子中，減少或阻斷腫瘤細胞RNA的合成，使腫瘤細胞阻滯于G1期，也可以部分地誘導S期腫瘤或凋亡細胞增多，抑制腫瘤細胞的增殖。GEM被大量應用于晚期膀胱癌的化療及淺表膀胱腫瘤術后膀胱灌注化療〔24〕。Breyer等〔25〕和一項多中心的研究〔26〕均證實GEM/MMC交替灌注較單藥灌注能顯著降低高危 NMIBC術后的復發(fā)率，而進展率無明顯變化，不良反應發(fā)生率亦無顯著差異。

盡管BCG膀胱灌注治療能有效降低高危 NMIBC術后的復發(fā)率，但仍有部分患者灌注效果欠佳。化療藥物聯(lián)合免疫抑制劑膀胱灌注可以解決以往單用免疫藥物或化療藥物療效不佳的問題，有效防止NMIBC術后復發(fā)。膀胱灌注化療與灌注免疫治療聯(lián)合，具有有明顯協(xié)同作用，因為化療藥物引發(fā)的化學性膀胱炎可以促使膀胱黏膜纖維連接蛋白活性增強，促進了BCG與膀胱壁的有效結合，在降低腫瘤復發(fā)率方面免疫化學療法明顯優(yōu)于單用免疫藥物或單用化療藥物〔13〕。一項有關膀胱聯(lián)合灌注化療的系統(tǒng)評價分析結果顯示對于Ta和T1期NMIBC，BCG聯(lián)合化療藥物膀胱灌注后復發(fā)率顯著低于BCG單藥灌注化療〔27〕。Cho等〔28〕報道BCG聯(lián)合化療藥物膀胱灌注能有效預防NMIBC患者TUR-BT術后復發(fā)，且安全性良好。本研究發(fā)現(xiàn)GEM+BCG聯(lián)合膀胱灌注化療可以有效降低高危NMIBC術后復發(fā)率，患者腫瘤無復發(fā)生存時間明顯延長。GEM聯(lián)合BCG膀胱灌注治療效果較單獨灌注效果更佳，可能與BCG膀胱灌注治療后產(chǎn)生的免疫效應而引起的BCG與膀胱上皮基底膜上的纖維黏連蛋白結合增多有關〔29〕；Bilen等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)化療藥物膀胱灌注后可在膀胱黏膜上皮產(chǎn)生炎癥反應，從而可以暴露出更多的纖維蛋白黏著點，如化療藥物先于BCG行交替膀胱灌注，可以使BCG能更有效地黏附，產(chǎn)生抗腫瘤效應〔30〕。Di Stasi等〔31〕則發(fā)現(xiàn)BCG灌注后在膀胱黏膜上所產(chǎn)生的炎癥反應也可以促進化療藥物吸收。

綜上，BCG聯(lián)和GEM膀胱灌注治療可以降低高危NMIBC術后復發(fā)率，延長患者無復發(fā)生存時間，且副作用無明顯增加。但是，由于研究樣本量較小，本研究仍存在一定局限性，有待于今后進一步擴大樣本量，進一步明確BCG聯(lián)和GEM膀胱灌注治療的臨床價值。