老年患者膿毒癥心肌病臨床診治

王偉 郝守艷 徐紫薇 郭凱 張明劍 姜雅秋

(吉林大學第一醫院心血管疾病診治中心，吉林 長春 130021)

自1984年Parker等〔1〕首次提出膿毒癥心肌病，其作為獨特的心肌病變逐漸為臨床醫生所關注。近幾年，相繼有大規模的回顧性分析研究〔2〕對其臨床特征、病理生理、發病機制及血流動力學進行深入研究，然而對其治療仍沒有權威性指南供臨床參考，本文對老年患者膿毒癥心肌病這一特殊類型的心肌病進行綜述。

1 膿毒癥心肌病的臨床特征

膿毒性心肌病是指由膿毒癥導致的心肌頓抑而未出現心肌結構改變，血流動力學表現為心排血量降低〔3，4〕，嚴重者可合并心源性休克。由于老年患者免疫力低、藥物治療效果差，急性期病死率極高。膿毒癥所致心力衰竭與慢性充血性心力衰竭及急性心肌梗死時出現的急性心力衰竭明顯不同，既不是由于某支冠脈嚴重病變導致大范圍的心肌細胞缺血壞死產生急性心力衰竭，也不是慢性心肌勞損的急性惡化，它不存在于現患危重癥之前，但隨著危重癥的發生而出現，又隨其治愈而恢復潛在、可逆性的心肌病變導致的心力衰竭。有學者表示其冠脈血流沒有減少，反而正常甚至偏高〔5〕，被認為是冠脈血管流域的微循環障礙〔6〕。研究顯示，膿毒癥心肌病的發生率為40%～60%，急性期死亡風險高達70%〔7，8〕。

2 膿毒癥心肌病的發病機制

早期即有學者〔9〕認為膿毒癥心肌病主要是由冠狀動脈血流灌注不足引起的心肌缺血。但有相關研究〔10〕表明，膿毒癥心肌病患者冠脈血流增加且心肌氧耗減少，并且膿毒癥心肌病休克患者左室射血分數(LVEF)下降，心室容積增大使心排血量含量趨于正常，但相對于過低的外周血管阻力而言，心排血量仍降低，提示心功能降低。目前研究認為膿毒癥心肌病是多因素、多通路共同參與的結果，功能性變化在心肌抑制中占主導作用。膿毒性心肌病的發病機制可能與以下因素有關。

2.1補體C5a活性增強 老年患者由于基礎疾病可導致免疫系統細胞功能紊亂，在膿毒癥心肌病的早期階段，補體系統作為天然免疫系統的一部分以“瀑布式”的方式激活，產生多種具有炎癥介質作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等，其中以C5a的活性最強，其具有強效的促炎趨化作用。C5a受體可分布在骨髓細胞、肺、肝、腎臟和心臟等組織細胞中〔11〕，在膿毒癥心肌病大鼠模型中，心臟組織細胞均表達C5a受體，并推測C5a受體為C5a誘導心功能受損提供支持〔12〕。使用C3a和C5a抗體可明顯減少中性粒細胞在心肌局部的聚集，減輕中性粒細胞活化對心肌細胞的損傷〔13〕，中性粒細胞活化是心肌缺血再灌注損傷的重要細胞機制之一。C5a也可誘導人體細胞合成和釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8等細胞因子，而這些細胞因子亦能調節C5a的產生，具有協同作用。

2.2細胞因子合成增多 ①TNF-α可直接或間接引起心肌損傷，導致心肌細胞凋亡、心肌收縮和舒張功能障礙〔14〕。IL-1是早期炎癥反應的主要介質之一，是由TNF-α刺激機體免疫細胞產生，可引起心肌細胞肌漿網Ca2+濃度降低，抑制心肌收縮力，同時二者具有協同作用。②IL-6亦參與急性期膿毒癥心肌損傷，Pathan等〔15〕研究發現，單核細胞IL-6表達量與心功能改變程度相一致。③膿毒癥心肌病時產生的一氧化氮(NO)可通過多種途徑干擾心肌細胞Ca2+代謝，從而影響心肌細胞的功能。但高濃度NO也可以通過血管舒張、釋放促炎細胞因子引起心肌細胞凋亡導致心功能不全，同時研究〔16〕表明使用NO合酶抑制劑可使受損心肌細胞功能部分恢復。

2.3腎素-血管緊張素系統(RAS)激活 近年來RAS在膿毒癥心肌病中的發病機制受到廣泛關注，膿毒癥時，老年患者由于基礎疾病多(如高血壓等)導致身體功能改變，心肌局部RAS系統參與血管緊張和血流量的調節，心肌組織血管緊張素轉化酶(ACE)活性增高，造成腎素、血管緊張素合成增多，并調節心肌收縮功能，進一步加重心肌缺血、缺氧及缺血-再灌注損傷。隨著近年來對膿毒癥研究的逐漸深入，發現將膿毒癥描述為由感染引起的失控性炎癥反應導致的器官功能不全更為確切〔17〕。

2.4p38/核因子(NF)-κB信號通路作用 膿毒癥血漿可促使心肌細胞向炎性轉化，Yang等〔18〕研究表明，p38/NF-κB信號通路在膿毒癥誘導的心肌細胞轉化為促炎癥型過程中發揮重要作用。在心力衰竭動物模型分離的成年大鼠心室肌細胞(ARVMs)中，該通路可降低肌絲與肌鈣蛋白的敏感性，誘導負性肌力作用。

2.5兒茶酚胺在膿毒癥心肌病發揮的作用 兒茶酚胺在體內主要參與中樞的情感和心血管系統的活性，血漿超生理劑量的兒茶酚胺可通過負性肌力、心肌毒性、干擾心肌代謝及導致冠脈痙攣等作用導致心肌耗氧量增加及肌小節壞死。另外，高濃度的兒茶酚胺也可以通過環磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶介導引起心肌細胞鈣離子超載，進而導致心肌細胞功能障礙〔19〕。并且兒茶酚胺可導致氧自由基增多，從而影響心肌細胞膜上的鈉鈣交換體，引起鈣離子內流增加，導致心肌細胞鈣超載，因此，心肌細胞鈣超載是血漿高水平兒茶酚胺產生心臟毒性的一個重要機制。

3 臨床診斷

3.1生物學標志物 腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細胞合成和分泌，膿毒癥心肌病時可出現BNP水平升高，但單純的BNP升高不能作為膿毒癥心肌病的診斷依據，當出現BNP明顯增高時需行超聲檢查以明確是否存在膿毒癥心肌病。心肌損傷標志物，肌鈣蛋白是心肌細胞中的特異性調節蛋白，對心肌細胞損傷有高度的敏感性和特異性。Bouhemad等〔20〕在45例感染性休克患者中測得LVEF值與肌鈣蛋白水平相關。此后相關研究〔21〕中亦證實肌鈣蛋白和超聲心動圖發現的心功能不全具有良好相關性。

3.2心臟彩超 超聲心動圖是臨床應用最廣泛的評價心功能的無創檢查方法，亦是目前診斷膿毒癥心肌病的金標準。國際上常用二尖瓣瓣口舒張早期血流峰值流速(E)和二尖瓣側壁瓣環處舒張早期峰值流速(E′)表示，E/E′>15 cm/s或者E′<8 cm/s來提示左室舒張功能障礙〔22〕。但也有其局限性，與操作者技術及不能提供連續血流動力學變化有關。

3.3冠脈造影 對于疑似膿毒癥心肌病患者，無明顯禁忌證者均可行冠脈造影響檢查，隨著社會的發展及生活方式的改變，多數老年患者均存在動脈硬化的危險因素，因此造影過程中發現不存在有意義的狹窄均因考慮該病可能性。

4 鑒別診斷

膿毒癥心肌病與其他非特殊類型的心肌病不難鑒別，但應激性心肌病在發病機制上與其有著相似之處，如：兒茶酚胺在膿毒癥心肌病和應激性心肌病中起重要作用。不同之處在于：①多支冠狀動脈痙攣及功能異常；②雌激素缺乏；應激性心肌病好發于絕經后女性；③研究顯示，飽和脂肪酸可損傷心肌細胞、胰島β細胞、肝細胞、血管平滑肌細胞和血管內皮細胞引起細胞凋亡〔23〕；④神經遞質轉運蛋白功能異常；⑤β2腎上腺素能受體信號通路(β2AR)改變。

5 臨床治療

5.1控制感染及液體復蘇 在有效的液體復蘇同時，應積極尋找感染源，以期有效控制感染的擴散。同時重癥感染、感染性休克患者存在相對或絕對血容量不足，快速有效的液體復蘇能起到良好的效果，但對于老年膿毒癥心肌病患者，液體復蘇效果有限，單純液體復蘇無法恢復左室功能，甚至會加重心功能不全，因此對于膿毒癥心肌病患者應用何種液體復蘇仍存在較大爭議，Hogue等〔24〕研究不同類型液體復蘇對膿毒癥心肌病小鼠的影響，發現白蛋白和高滲生理鹽水對小鼠心臟具有保護作用，但哪種液體復蘇有利于膿毒癥心肌病仍需要進一步研究。

5.2正性肌力藥 多巴酚丁胺、左西孟旦、米力農等均具有增強心肌收縮力的作用。前瞻性隨機對照研究發現，膿毒癥心肌病患者中，在多巴酚丁胺效果不佳時，使用左西孟旦可以增加心輸出量和LVEF，降低肺動脈楔壓和乳酸水平，改善全身和局部的組織灌注〔25〕。但由于米力農血管擴張作用和缺乏強的陽性數據，不推薦用于治療膿毒癥心肌病。對于膿毒癥心肌病患者出現明顯血流動力學障礙時，可應用主動脈球囊反搏(IABP)及體外膜肺氧合(ECMO)促進機體血液循環。

5.3β受體阻滯劑在膿毒癥心肌病中的應用 雖然交感神經興奮、兒茶酚胺在膿毒癥心肌病發病機制中起重要作用，但仍不能明確β受體阻滯劑在治療老年患者膿毒癥心肌病的作用效果，目前關于β受體阻滯劑用于老年膿毒癥心肌病患者的治療仍存在很大的爭議。