術后譫妄的病理生理機制及危險因素防治進展

李呈凱 李東 白樹財 秦亞飛 宋秀鋼 孫凱 李暉

(天津醫科大學，天津 300052)

術后譫妄已然成為影響老年病人術后生活質量的一個重要并發癥〔1〕，有文獻報道骨科手術術后譫妄發病率的可達51%，重癥監護室中術后病人的發病率可高達82%〔2〕，并且與年齡呈正相關。而術后譫妄的發生也會提高患者術后并發癥、死亡率、延長住院時間及增加經濟消耗〔3〕。盡管目前不管是臨床還是動物實驗都有大量關于術后譫妄的研究，但并沒有提出十分有效的診斷方法和治療措施。本文對近幾年術后譫妄發病病理生理機制及其危險因素和防治研究進展進行綜述。

1 病理生理機制

1.1神經系統炎癥 正常情況下血腦屏障的存在可阻擋外周血中有害物質對腦組織細胞的損害，當機體受到外界刺激(感染、手術等)時，會產生炎癥級聯反應，引起單核細胞和腦組本身存在的小膠質細胞產生炎癥因子如白細胞介素-6，通過穿過血腦屏障進入中樞神經系統〔4〕，誘導炎癥因子向中樞神經系統集聚并產生炎癥反應，對腦組織如海馬結構產生損害作用〔5〕，造成記憶與學習能力下降，這種損害在老年患者中會顯得更加嚴重。而在臨床上針對術后譫妄的研究中，有報道稱在心臟手術術后，患者血液中的炎癥因子顯著升高〔6〕，這證明了炎癥因子可能參與了術后譫妄的發生，并且和術后譫妄造成的記憶和認知障礙的發生密切相關。而這種現象不僅僅發生在心臟手術中，同樣非心臟手術的研究中亦發現術后第二天患者外周血中的炎癥因子白細胞介素-6顯著升高，并認為該炎癥因子可作為術后譫妄發生的血液標志物〔7〕。另一方面，亦有文獻報道在髖部骨折術后譫妄的發生和術前腦脊液中抗炎介質的下降造成的腦組織異?？寡走^程有關〔8〕，認為術后譫妄的發生是因為機體在應激狀態下抗炎介質的水平降低，并非是因為體內的炎癥介質升高造成的。而且神經系統炎癥亦會造成腦組織血管通透性增強，引起腦組織水腫及氧化代謝障礙，產生氧自由基進一步損害腦組織，這都是建立在機體自身產生炎癥反應引起我們自身的血腦屏障損傷的基礎上，從而進一步引起神經炎癥，造成相關臨床癥狀。雖然這一機制仍然需要我們去探索，但這些報道都說明了術后譫妄的發生可能與機體受外界刺激造成機體炎癥反應紊亂，引起中樞神經炎癥反應有關。

1.2神經細胞老化 老齡是患者發生術后譫妄的危險因素，因為老齡伴隨著神經細胞的老化，腦血流灌注的減少，神經系統的信號傳導障礙等問題，這也解釋了老齡化本身伴隨著一定程度的認知障礙及癡呆風險的提高。有研究表明年齡≥70歲的患者比<70歲的老齡患者骨科手術術后譫妄的發病率明顯增高〔9〕，而那些術前即伴有癡呆等疾病的患者發生術后譫妄的可能性更高，并且高齡患者自身功能儲備如自身免疫能力、代謝能力，面對急性應激的自身調節能力的下降與術后譫妄密切相關〔10〕，雖然大部分報道稱術后譫妄發生在術后24～72 h，并且大部分是可逆的，但有些老年住院患者因術后譫妄引起的記憶及認知能力的下降會持續很久，甚至會發展成為老年癡呆，嚴重影響患者的生存質量。而這預示著高齡伴隨著神經細胞的老化及術后譫妄的發生密切相關。

1.3神經介質 乙酰膽堿是重要的神經遞質，正常情況下對維持覺醒狀態、記憶能力等至關重要，有文獻報道譫妄可能與中樞神經系統乙酰膽堿缺乏密切相關〔11〕，膽堿能的缺乏會造成譫妄的產生，而乙酰膽堿作為副交感神經的傳遞介質，也證明了譫妄的產生可能多個系統及途徑造成的，如神經系統炎癥造成腦組織氧化代謝障礙，進而引起如乙酰輔酶A生成的減少，作為乙酰膽堿的合成產物進一步造成乙酰膽堿合成減少，提高譫妄的發生率。最近有動物實驗研究發現用東莨菪堿造成小鼠譫妄的模型中腦組織中5-羥色胺的濃度顯著升高，并亦可通過5-羥色胺抗體來改善小鼠的譫妄行為〔12〕，亦證明了體內膽堿含量的異常可能與譫妄的發生有關。有臨床研究發現在冠脈搭橋術后，患者術后譫妄的發生與多巴胺的輸注有關〔13〕，也間接反映了體內多巴胺的含量和術后認知損害有關，多巴胺的含量亦可影響突觸間的谷氨酸的含量，谷氨酸的興奮毒性可引起神經細胞的凋亡及死亡。而最近有報道稱右美托咪定的低劑量的運用對術后譫妄有治療作用，也可能與其刺激α2受體通過對周圍兒茶酚胺(如去甲腎上腺素)的再攝取有關〔14〕，神經遞質的釋放及代謝影響機體的多個器官的運作，其與術后譫妄之間的關系需要未來更多的研究我們進一步去發現。

1.4內分泌系統和睡眠周期的改變 應激反應是病人自身面對重大創傷(手術)，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質激素濃度迅速升高，糖皮質激素大量分泌的過程，最近有報道稱通過比較心臟手術術后認知障礙和非障礙組，發現術后認知障礙組的血液中IL-2和皮質醇的含量顯著升高〔15〕，血清中的高含量的糖皮質激素可加重海馬結構的興奮毒性，而海馬區結構的損害也能解釋術后譫妄病人認知及記憶損害，而海馬區對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸有抑制作用。有文獻報道稱睡眠周期與譫妄發生有關，發現特別在住院期間患者睡眠周期的破壞，會使患者術后譫妄的發病率顯著升高〔16，17〕，顯然睡眠周期的保證，正常內分泌系統的保持為患者術后的功能恢復及減少術后譫妄的發生相當重要，也對術后譫妄提供良好的治療手段。

2 危險因素

2.1術前危險因素 術前因素多與患者自身情況有關，包括自身特征〔年齡、性別、受教育程度及體重指數(BMI)等〕及并發癥的情況等；大量的研究證明高齡是不同類型外科術后譫妄發生的獨立危險因素，認為高齡和術后譫妄的發病率密切相關〔18，19〕，高齡患者常伴隨著認知功能和自身儲備功能的下降，而這也是高齡患者易發生術后譫妄及其他不良后果的原因。性別對患者術后發生譫妄是否有影響尚不明確，亦有少量報道稱男性進行髖部骨折手術術后譫妄的發生率要高于女性，可能與其術前疾病的嚴重程度有關，需要進一步的研究與分析〔20〕。BMI是衡量自身身體肥胖程度的標準，國內有相關報道稱BMI<20 kg/m2的低體重病人發生術后譫妄的概率更高〔21，22〕，認為低BMI是增加術后譫妄風險的獨立危險因素之一，而肥胖及重度肥胖不增加術后譫妄的風險。圍術期合并如糖尿病、貧血、術前營養不良、睡眠周期紊亂、電解質紊亂等患者術后譫妄的發病率要明顯高于健康組〔23～25〕，認為可能這些并發癥術前即對患者的認知障礙有損害，因此術前盡早完善實驗室常規檢查，對病人予以全面評估，及時糾正電解質，維持內環境平衡可有效地將危險因素降至最低，減少術后譫妄的發病率。同時美國麻醉醫師學會(ASA)評分高等級及酗酒亦被認為是術后譫妄的高危因素〔26〕，而酗酒史對病人的影響是長遠的，有研究認為患者即使在術前一段時間戒酒，其仍會對術后病人產生影響。而術前認知功能的損害也會影響術后認知障礙的發生〔27〕，認為該因素是增加術后譫妄的風險高危因素之一。這亦證明了譫妄的發生并不是某一單因素引起，而是多因素長期互相影響的后果。術前盡早地發現危險因素的存在，并積極有效的完善術前準備，對高危人群予以加強護理是我們預防術后譫妄發生的途徑之一。

2.2術中及術后的危險因素 任何一個手術都需要術者、麻醉師及患者的共同參與，后期還需要醫護人員及家庭成員共同予以護理，多個因素相互影響。據報道不同的手術如腹部手術、心臟手術及骨科手術等術后譫妄的發病率是不一樣的〔28〕，可能與手術所需期間、對機體的損傷程度有關。麻醉的術中管理如麻醉過深、局部腦血氧過低及出血量過多導致術后貧血都是術后譫妄發生的高危因素〔29～31〕，國內亦有報道稱不同的麻醉深度對術后譫妄造成的影響亦不同?；颊邍g期的貧血造成的輸血亦會引起患者發生譫妄〔32，33〕，可能與輸血過程中引起血漿中的炎癥因子的增加，產生炎癥反應有關，這也進一步驗證了術后譫妄可能與炎癥反應密切相關。而近些年有關于通過術后鎮痛達到降低術后譫妄發病率的臨床研究亦證明術后疼痛可能是術后譫妄發病的誘因之一〔34〕，這可能與鎮痛藥物通過抑制環氧化酶的活性，進一步抑制炎癥因子的釋放有關。

3 術后譫妄的預防和治療

術后譫妄缺乏有效的診斷方式，因此術前篩選高危人群、因素并對其采取有效的預防工作及治療顯得尤為重要。術后譫妄的發生可以說是患者、手術及麻醉等各種危險因素相互作用的結果。近幾年有研究表明對通過提高醫護人員的護理知識、維持患者良好的周圍環境和改善睡眠品質對降低術后譫妄的發生率及降低術后譫妄的嚴重程度至關重要〔35～37〕。如術前護理人員普及手術相關知識及注意事項，與患者建立有效的溝通，降低患者的焦慮心情，為患者建立良好的環境，建立良好的睡眠周期，必要時可以運用藥物的干預。隨著近幾年臨床上對術后譫妄的重視程度提高，關于術后譫妄相關危險因素研究的增多，認為術前危險因素的篩查、非藥物治療改善血液中皮質醇水平和睡眠質量及術前功能的鍛煉恢復等針對危險因素采取的預防措施對術后譫妄的預防能起到良好的效果〔38，39〕，如患者基礎情況差，可以提前予以其他科室的干預，指導治療。同樣手術及麻醉也是影響術后譫妄的兩個重要的因素，最新臨床研究發現增加術后譫妄風險的因素主要包括高齡、麻醉深度、術中血氧飽和度和麻醉期間波動等〔40～42〕，因此術中維持合適的麻醉深度便于術后盡快蘇醒返回病房，術中減少抗膽堿藥物的使用，術后患者特別是高齡患者，術后減少阿片類藥物使用、預防感染、盡量早期下地活動、避免低蛋白血癥及貧血癥等措施都可針對降低危險因素有效減少術后并發癥的發生。相對于非藥物預防，藥物對術后譫妄的防治機制主要通過減少炎癥介質的釋放對術后疼痛及炎癥的控制，減少焦慮及改善睡眠質量。有研究報道稱術后帕瑞昔布的使用可降低術后譫妄的發生率，發現其可以降低外周血炎癥因子的濃度〔43〕，降低圍術期阿片類止痛藥的使用，同時亦有相關動物實驗證實了這一觀點〔44〕，其機制可能與帕瑞昔布降低中樞炎癥反應有關，尚待進一步探索。烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，在圍術期被廣泛用于臟器保護和抑制應激反應，有研究〔45〕稱藥物烏司他丁預處理可明顯降低術后認知障礙的發生率，可能跟其通過降低大腦炎癥反應有關。臨床上有報道稱抗焦慮藥物如氟哌啶醇36對術后譫妄的預防有一定的效果，可能跟其降低患者焦慮有關。右美托咪定是一種腎上腺素能受體激動劑，近年來有大量的臨床研究發現其可以降低術后譫妄的發生率〔46，47〕，但如右美托咪定的使用常需心電監護生命體征，以防止低血壓等不良反應的發生，并未在臨床上廣泛運用。而改善患者住院期間的睡眠質量亦顯得尤為重要，通過褪黑素的臨床應用改善患者的睡眠周期，可顯著降低患者術后譫妄的發生，但其機制及臨床運用需要進一步去探索及驗證。雖然如今并沒有特別有效的治療方案，但目前這些研究對我們譫妄下一步更好的治療做出了巨大貢獻。

隨著老齡人口數量的不斷地增加，術后譫妄已成為手術后重要的并發癥之一，雖然現在研究員通過臨床研究提出了治療及預防術后譫妄的方案，并對其發病機制進行了大量的分析，但由于其發病病因眾多、臨床表現多樣化，需要我們進一步去探索和分析。術前有效的篩查出高發人群是我們減少術后譫妄及其造成的不良后果的關鍵，而我們醫師及麻醉師亦應該提高手術技術和減少麻醉風險，避免術后并發癥的發生。