益生菌治療幽門螺桿菌感染的研究進展

廖曉敏 衛金歧

(1中山大學附屬第五醫院消化內科，廣東 珠海 519000；2廣西壯族自治區江濱醫院消化內科)

流行病學調查數據，我國幽門螺桿菌(Hp)感染率總體上仍很高，成人中達到40%～60%〔1〕。Hp與慢性胃炎、非潰瘍性消化不良、消化性潰瘍、胃腺癌和胃黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤均有密切關系。此外Hp感染與不明原因缺鐵性貧血、慢性特發性血小板減少性紫癜、阿爾茨海默病、結直腸腺瘤和結腸癌的發生有關，同時與動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓和肥胖等亦有一定關聯〔2〕。根除Hp對控制Hp相關疾病非常有益。Ando等〔3〕發現，根除Hp可提高血液循環中脂聯素水平，而脂聯素具有抗動脈粥樣硬化、增敏胰島素和擴張血管的作用，因而根除Hp有利于預防代謝綜合征。王靜等〔4〕認為，慢性阻塞性肺病患者根除Hp后可在一定程度上提高運動耐力，減輕呼吸困難，提高生活質量，減少急性發作次數。然而近幾年，隨著Hp對抗生素耐藥率的提高，Hp根除療效呈現逐年下降趨勢,此外，根除方案中多種抗生素的聯合使用導致不同程度的胃腸道菌群失調、胃腸功能紊亂，使得患者依從性差，這些都導致臨床治療面臨一定困難。益生菌制劑的應用為防治Hp感染提供了新思路，其可調節腸道菌群平衡、減少不良反應、提高患者依從性，甚至可提高Hp根除率〔5〕。本研究對益生菌制劑聯合治療Hp研究進展進行綜述。

1 Hp根除治療的現狀

第四次共識〔1〕中提到，標準三聯療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或遠遠低于80%，將療程從7 d延長至10 d或14 d僅能使根除率提高5%左右。在我國多中心隨機對照研究中，序貫療法并未比標準三聯療法顯示出優勢，伴同療法則缺乏我國的資料，除非有鉍劑使用禁忌，否則不推薦伴同療法。相反地，隨著抗菌藥物耐藥率的提高，鉍劑四聯療法再次受到重視，并且我國仍普遍獲得鉍劑，但臨床應用時仍需注意鉍劑劑量、療程和禁忌證。共識指出根除失敗后再次治療時失敗的可能性很大，如有條件，可進行藥敏試驗，但作用可能有限。

2 益生菌輔助根除Hp的相關研究

一項關于亞洲成人益生菌配方上市后臨床研究的綜合回顧〔6〕納入了24例成人臨床調查，關于Hp根除率的研究引用了一項大型隨機單盲對照試驗的結果，即將參與的352例患者隨機分成兩組，一組給予標準三聯Hp根除方案，另一組給予標準三聯方案和益生菌制劑(含糞腸球菌、枯草芽孢桿菌，6×109cfu/d，2粒/次，3次/d)，結果顯示益生菌聯合Hp三聯療法較單用三聯療法可顯著提高Hp根除率(意向性治療分析，83.5% vs 73.3%)，不良反應發生率顯著降低(27/176 vs 56/176,P<0.05)。甘伙燁等〔7〕將370例Hp感染伴消化不良者隨機者隨機入選序貫療法組和序貫療法聯合益生菌組,序貫療法組前5 d 予埃索美拉唑+阿莫西林治療,后5 d予埃索美拉唑+克拉霉素+甲硝唑治療。序貫療法聯合益生菌組在序貫療法治療的基礎上每天給予雙歧桿菌三聯活菌(培菲康,630 mg/次，2次/d,餐后冷開水服用,與抗生素間隔3 h 以上,共服用10 d)治療，結果顯示按意向性分析(ITT),序貫療法組Hp 根除率為81.1%,加用益生菌組為93.9%,差異有統計學意義(P<0.01)；按符合方案分析(PP)，序貫療法組Hp 根除率為83.0%,加用益生菌組為94.9%,差異有統計學意義(P<0.01)，不良反應發生率,加用益生菌組為3.9%,低于序貫療法組的10.6%,差異有統計學意義(P=0.023)。何晨熙等〔8〕將210例初次接受根除治療的Hp陽性患者隨機分為2 組，A 組:口服埃索美拉唑+ 阿莫西林+ 呋喃唑酮，2次/d，療程10 d；B組:與A 相同的三聯10 d療法，加布拉酵母菌(S.Boulardii) 散劑口服500 mg/次，2 次/d，應用50℃以下溫水沖服，共用藥14 d，結果顯示A、B 組Hp根除率PP分別為70.7%、86.3%，ITT分別為66.7%、83.8%，B 組PP 和ITT 根除率均高于A 組，差異有統計學意義(P<0.05)；B 組不良反應發生率低于A 組(8.8% vs 28.3%，P<0.05)；在藥物耐受程度方面，B 組明顯優于A組(P<0.05)。而林艷等〔9〕研究顯示7 d三聯療法加用布拉酵母菌較單用7 d三聯療法的Hp根除率有所提高(80.00% vs 73.33%)，但差異無統計學意義(P=0.542)。一項關于益生菌聯合三聯療法根治兒童Hp的系統評價〔10〕共納入5個實驗包括364例兒童，結果顯示聯合應用益生菌制劑可提高抗Hp感染治療中的根治率，但并不能有效降低三聯療法治療中不良反應的發生。有Meta分析〔11〕指出含有乳酸桿菌的益生菌作為輔助治療根除Hp是有效的，單獨給予乳酸桿菌也將明顯受益于根除治療，然而根除治療帶來的副作用可能不會減少(RR=0.88；95%CI0.73～1.06)。然而有文獻〔12〕指出標準的抗生素治療中加入益生菌可改善Hp根除率(聯合治療vs單獨根除Hp治療為81% vs 71%，P=0.03)。益生菌治療可降低Hp治療相關的副作用(聯合治療vs單獨根除Hp治療的不良反應發生率為23% vs 46%，P=0.04)。諸多臨床試驗對益生菌抗Hp的根除率和安全性進行評價，但試驗結果有所差異，同時第四次全國Hp感染處理共識〔1〕指出，某些微生態制劑可減輕或消除Hp根除治療導致的腸道微生態失衡，但是否可提高Hp根除率有待進一步研究。

3 益生菌提高Hp根除率的作用機制

3.1產生抑制Hp的物質 益生菌及其代謝產物能夠抑制或殺滅Hp。Hp菌體表面有尿素酶，通過分解宿主體內的尿素產氨來中和胃酸，保護菌體免受傷害，益生菌通過產生有機酸抑制尿素酶的活性來殺滅Hp，體外實驗〔13〕表明腸球菌培養的上清液能顯著抑制Hp的生長。

3.2抑制Hp的定植〔13〕益生菌能分泌蛋白作為介質與胃腸道上皮細胞受體連接，從而定植于動物體內，阻斷病原菌與胃腸道上皮細胞的黏附，不同的益生菌對于胃上皮細胞的黏附能力的強弱與其抑制Hp定植的效果有關。

3.3抑制Hp感染后的炎癥〔13〕有學者認為益生菌是通過某些信號通路來達到抑制Hp感染后炎癥的，Hp感染胃黏膜發生炎癥時腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-8等炎癥介質會大量表達，核因子(NF)-κB通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路表達會增強，但是若對于即將感染的胃黏膜給予益生菌預處理，結果就會發生改變；另有認為益生菌是通過阻斷NF-κB通路，上調細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS)-2或SOCS-3表達，活化STAT-1/STAT-3和鈍化蛋白酪氨酸激酶(JAK)2通路共同作用下，炎癥反應得到抑制。

3.4減少不良反應、提高患者依從性〔14〕益生菌制劑可通過改善腸道菌群失調減輕抗菌藥物導致的腹瀉、便秘等不良反應，顯著提高患者對Hp根除治療的依從性，從而提高Hp根除率。

4 益生菌面臨的臨床應用問題

2012年的一項Meta分析〔15〕納入了使用特定的益生菌治療或預防儲袋炎，感染性腹瀉，腸易激綜合征，Hp艱難梭菌病，抗生素相關性腹瀉，旅行者腹瀉或壞死性小腸結腸炎的人群的隨機對照試驗，結果顯示益生菌有在所有八個胃腸疾病產生積極顯著的影響，相對危險度為0.58(95%CI0.51～0.65)。Kuo等〔16〕將感染Hp的沙鼠分為5組并給予不同療程的含嗜酸乳桿菌，乳雙歧桿菌等的酸奶，觀察到最終5組的Hp陽性率分別為A組60%,B組75%,C組67%,D組44%,E組100%，得出長期攝入酸奶可降低Hp感染，指出長期服用酸奶將會是治療Hp感染的另一種策略。然而長期應用抗生素或靜脈置管的患者服用釀酒酵母菌和布拉酵母菌有導致真菌血癥的風險。長期服用枯草芽孢桿菌存在導致膽管炎的風險。因此，臨床上對于基礎疾病較重、免疫力低下、長期應用抗生素、中央靜脈置管的患者給予益生菌治療時應慎重考慮〔14〕。

諸多臨床研究評價益生菌抗Hp的根除率和不良反應發生率的結果不盡相同，影響因素不甚明確，可能與益生菌的種類、益生菌的數量、益生菌的最佳應用時機、益生菌的應用療程、含益生菌方案應該用于一線治療還是二線補救治療等有關，明確上述問題需進行大樣本、多中心臨床試驗深入研究。