原發及繼發性外周淋巴水腫治療現狀

武宸屹 杜建時 韓冬梅

(吉林大學中日聯誼醫院淋巴血管外科，吉林 長春 130012)

淋巴水腫是指淋巴系統的負載量超過了系統的運轉能力，淋巴液無法得到有效運輸，堆積在組織間隙從而導致患者局部或全身腫脹的病理過程〔1〕。間質液生成和運輸間關系失衡可能有以下原因：①淋巴系統的物理性損傷(淋巴管或淋巴結)導致可供轉運載體的減少；②淋巴管道阻塞；③先天性淋巴系統畸形。淋巴水腫分為原發和繼發性淋巴水腫。原發性外周淋巴水腫在女性中更易發病，并易累計下肢。繼發性淋巴水腫多由感染或惡性腫瘤及其手術方式誘發，在溫、亞熱帶、熱帶地區，則以絲蟲病最為常見；在我國，乳腺癌行淋巴結清掃術后誘發的乳腺癌相關性淋巴水腫(BCRL)是其最常見的原發病癥〔2，3〕。淋巴水腫一般隱匿起病，患者最初表現為受累肢體的腫脹及持續性鈍痛。 疾病早期，患處皮膚彈性尚良好，腫脹多為可凹性。隨病情不斷惡化，患肢皮膚逐漸增厚，表面干燥、堅硬，皮下纖維結締組織增生纖維化，并伴有脂肪沉積而導致患處皮膚彈性消失，腫脹變為非可凹性，皮膚表面過度角化，并可并發皮損。本文主要對原發及繼發性外周淋巴水腫治療現狀進行綜述。

1 非手術治療

1.1綜合性去水腫理療(CDT) CDT又稱復合理療、綜合消腫療法，是目前國際公認最有效的非手術治療方法，包括淋巴引流術(MLD)、局部皮膚護理、加壓療法、運動療法。 已有報道證實〔4，5〕，CDT可以起到控制早期淋巴水腫病情發展、減輕淋巴水腫的程度并保持皮膚和支持結構的健康狀態的作用，并可用于針對淋巴水腫各病程階段的治療。現在臨床上普遍將CDT與其他治療方式相聯合進行干預。 Buragadda等〔6〕選取了乳腺癌行乳房切除術患者，以30例接受5 w，5次/w CDT治療的患者作為實驗組，另外30例接受深呼吸功能鍛煉的患者作為對照組，分別在干預開始后第4、6周分別測量患者手腕、前臂中段、肘部、中上臂和腋窩周長并評估上肢功能及疼痛，結果顯示實驗組受試者在日常生活時中的功能恢復及獨立生活的質量改善更加明顯。Lasinski等〔7〕進行的一項系統評價中，通過使用淋巴水腫治療實踐中使用的搜索術語及與淋巴水腫相關的文獻的擴展術語來輔助初始文獻檢索，從11個主要醫學數據庫中檢索了2004～2010年發表的115篇文章，將其進行分類歸納用于數據提取和證據水平評估，綜合數據得到中等水平的循證醫學證據證明CDT可有效減少淋巴水腫。目前國際上一般認為，CDT(尤其是MLD)治療可能的禁忌證包括活動性蜂窩織炎、腫瘤及其他肢體感染、中至重度心力衰竭和急性深靜脈血栓形成，但這些禁忌證尚缺乏實際臨床數據的支持。

1.2MLD MLD通常被認為CDT的一部分，原理為通過可調節的壓力引到肢體遠端腫脹部位的水腫液至近端區域，促使近端淋巴管擴張，刺激其開放充盈并增加淋巴系統運轉通道的收縮力，從而增加旁路通道的淋巴管回流，減緩患處腫脹，改善疼痛癥狀，避免感染或其他并發癥。2003年的國際淋巴學協會共識聲明及后續的綜述中將MLD加CDT正式作為治療淋巴水腫的一個多學科治療方案〔3，4，8〕。Ezzo等〔9〕的一項系統評價中，在5個主要醫學數據庫及英國、澳大利亞等國家、國際淋巴協會網站中檢索了至2013年5月的以MLD為干預因素的BCRL女性的隨機對照試驗(RCT)或準RCT共1 110條記錄，最終納入了6項、最長隨訪時間12個月的RCT實驗，其中在一項實驗中通過使用有(無)MLD的標準物理療法檢查患肢水腫容積減少百分比，發現沒有組間差異且兩組總體減少了43%；兩項試驗通過使用MLD和壓迫包扎檢查了淋巴水腫減少百分比，MLD組較對照組容積額外減小了7.11%。但Huang等〔10〕和Devoogdt等〔11〕的研究結果顯示仍需要進一步的循證醫學證據證實MLD對于預防和(或)治療淋巴水腫效果的相關性。

1.3壓迫療法 壓迫療法包括序貫充氣加壓療法(IPC)、加壓包扎、加壓衣物3個部分，一般被認為是綜合性治療中的一部分，很少單獨使用。

1.3.1IPC 又稱間歇性充氣加壓療法，其原理是利用空氣泵對套在患肢部位的袖套或襪套進行由遠及近的序貫充氣加壓，以達到促進淋巴液回流的作用。IPC常需與適宜壓力的低伸縮性彈力加壓套袖/襪子配合使用以減輕水腫〔8〕。相關研究顯示IPC在CDT多學科治療的聯合應用中可能獲得額外收益〔12〕。Moattari等〔13〕在一項研究中納入了21例1年內輕至重度單側BCRL女性患者，對其進行了為期4 w、3次/w的包含IPC+多層繃帶加壓包扎+皮膚護理的院內第一階段治療，及為期4 w的包含IPC的CDT家庭治療，并在每個階段結束后(4 w和8 w)，再次測量受影響上肢的水腫移位，肢體周長和肩關節活動范圍，分析所得數據后顯示8 w后受影響的患肢體積較前減少26.35%，接受治療后4 w和8 w兩個上肢之間的平均體積差距小于干預前，數據具有統計學意義。Irdesel等〔14〕使用加壓衣物和鍛煉與CDT聯用，表明使用IPC的CDT治療表現出更加理想的效果。Szuba等〔15〕分別對比了IPC在未接受相關治療BCRL患者及治療維持階段BCRL患者中的療效，分別納入了23例之前未接受淋巴水腫治療的患者及27例入組前11個月至1年內完成單獨的減充血淋巴療法(DLT)初始療程的患者，隨機分配接受或每日輔助IPC的DLT治療。治療2 w后，聯合治療組與單用DLT組對比，肢體體積減小明顯更多(45% vs 26%,P<0.05)；在強化治療完成后(第40天)，聯合治療組平均體積減少百分比為30.3%，而單用DLT組與第10天記錄的結果相比沒有顯著差異。而納入了已經接受過DLT初始療程BCRL患者的另一組實驗顯示，在6～12個月時，聯合治療組的平均肢體體積減小而單獨CDT治療組的體積增加(-90 ml vs +33 ml)，差異具有統計學意義。在這兩項研究中，未見IPC對皮膚彈性或關節活動范圍存在可檢測的不良影響。但就目前研究而言，仍缺乏長期結果的有力證據證明IPC在治療淋巴水腫方面的確切療效。

1.3.2加壓包扎 加壓包扎治療的原理為在淋巴水腫治療的初期，反復采用多層填充材料和低伸縮性繃帶來對患肢施加外部壓力，通常在作為CDT療法的一部分在MLD后進行，起到輔助MLD療效的作用。Badger等〔16〕的一項納入了90例單側淋巴水腫患者的RCT顯示，通過對比了多層短伸縮性繃帶使用18 d后再使用彈力織物24 w的實驗組肢體減小效果(31%)顯著優于單純使用彈力織物24 w對照組的治療效果(16%)。

1.3.3加壓衣物 壓力適宜的、具有雙向伸縮性的彈力加壓衣物(漸變壓力襪或長手套)可以通過在不同梯度上提供逐層遞進的壓力，促使肢體遠端的淋巴液向近端回流，起到減輕水腫、緩解癥狀的目的。加壓衣物的使用常為一種維持措施或保守治療措施中的一部分，盡管它可以緩解癥狀并阻止惡化，但無法對淋巴水腫起到治療作用。國際淋巴管學會〔1〕認為，對于常見的下肢淋巴水腫患者，患者可以忍受的最高壓力(20～60 mm)可能效果最優，而較低的壓力可以用于輕癥淋巴水腫。需要注意的是，具體壓力需要專業醫師進行調節〔3〕，從而不造成或加劇任何位置的水腫。隨著病情變化或加壓衣物逐漸失去彈性，為使壓力始終保持在合適的梯度，應定期對加壓衣物壓力進行調整。

1.4運動療法 低強度運動多被認為是淋巴水腫一級預防的一部分，具有對患者恢復階段的促進作用。傳統觀念認為對于淋巴水腫患者，不應鼓勵其參與重復對抗性、高強度的體力運動，但近年來多項研究表示，適當時期、適當運動量前提下的康復鍛煉不僅沒有明顯損害，且有利于改善心功能、增強淋巴-靜脈系統回流功能、促進患肢功能恢復。一項納入了23例下肢淋巴水腫患者的RCT〔17〕中顯示，完成一個療程(每次干預15 min，干預持續1 w)的高負荷壓迫療法的患者下肢體積變化優于完成低負荷壓迫療法(運動強度設定為下肢最大伸展肌力的5%)的患者下肢體積變化(62.5% vs 50.0%)，3倍于僅限壓縮治療(保持坐姿15 min)的患者(62.5% vs 18.5%)。

1.5烘綁治療 烘綁療法治療淋巴水腫的原理〔18〕為通過促使游離電荷振蕩，使分子內部結構改組，造成蛋白質等大分子破碎增加其在組織中的吸收；并將自身能量轉化成熱能，通過遠紅外線穿過皮膚表層到達深層皮膚和皮下組織使局部高溫，并由此非特異性地刺激機體免疫系統，來達成綜合性減輕淋巴水腫癥狀的效果。一般作為CDT療法中的一部分與其他療法聯用。郭禎等〔19〕通過一項納入了51例BCRL患者的通過包含IPC、功能鍛煉和皮膚護理的CDT治療的RCT研究，對比了附加烘綁療法8 w后兩組患者的上肢功能評定表(DASH)評分，發現實驗組較對照組明顯表現更佳(P<0.001)。李科等〔18〕觀察了53例淋巴水腫患者接受20～60 h配合短繃帶加壓包扎的烘綁治療后隨訪3個月至1年的組織體積及患肢周徑變化，均出現明顯改善(P=0.006、P=0.000)。

1.6低劑量激光治療(LLLT) LLLT又稱冷激光治療，是一種用于軟組織損傷、慢性疼痛和傷口愈合的光化學療法，其原理為利用激光刺激淋巴管生成，使淋巴液活動更加豐富，延緩了瘀滯的淋巴液聚集在皮下導致皮下組織纖維化〔2〕。一項納入46例患者的小型RCT〔20〕顯示，與40 min的MLD相比，20 min的LLLT聯合加壓包扎在減少體積方面同樣有效。但另外兩項研究則未顯示出任何獲益〔21，22〕。 Omar等〔23〕在一項跨度為1990～2011年的、針對BCRL患者管理中的LLLT臨床試驗的7個數據庫共230例患者的系統評價認為，目前仍缺乏數據支持LLLT的應用，需要進一步強力證據(樣本量充足、精心設計的大型RCT)，以更準確地確定LLLT在BCRL治療中的有效性。

1.7藥物治療 目前臨床上尚無公認對于淋巴水腫的針對性藥物推薦。對于慢性淋巴水腫，利尿劑通常僅有極少量獲益，并可能促發容量不足，長期使用可導致低血壓、電解質紊亂等并發癥，目前已不建議使用。香豆素類藥物可通過促進巨噬細胞分解蛋白質逐步改善肢體水腫癥狀，目前在臨床上被普遍作為肢體淋巴水腫的輔助性藥物應用。而 Loprinzi等〔24〕在一項納入140例BCRL的大型研究稱，在減少手臂體積和緩解癥狀方面，香豆素與安慰劑并無差異，且在持續6個月、每日2次200 mg的香豆素治療后，組內6%的患者在實驗室檢查中體現出了肝損傷。抗凝藥物利伐沙班通過拮抗凝血因子Xa阻斷了凝血酶的合成，從而達到阻止組織纖維化的目的。劉大海等〔25〕對53例BCRL患者進行了結合IPC等的CDT治療，并分別給予利伐沙班或安慰劑1個月，實驗組受試者的患肢周徑較對照組改善明顯(P<0.05)。Bloch等〔26〕通過一項22年的隨訪研究證明干擾素在淋巴絲蟲病的相關免疫反應中起到重要作用。對于合并感染的患者，應采用靜脈給藥或口服方式使用抗生素進行抗感染治療。

2 手術治療

治療淋巴水腫的主要外科手段包括：移除皮下脂肪和纖維組織(切除性手術或抽脂術)，可伴肌肉內建立真皮皮瓣以促進淺表向深部的淋巴管吻合。因單獨應用非手術手段治療淋巴水腫無法根治，長期結果欠佳，故重癥淋巴水腫或經非手術治療無效患者，應予以手術治療。但目臨床上手術治療的最佳時機及術式，國際上尚存在爭議。

在行淋巴水腫手術前應提前進行下列術前評估：淋巴水腫程度、淋巴水腫分期(Campisi分期系統或國際淋巴水腫協會分期系統)、靜脈超聲。

2.1重建淋巴管道 重建淋巴管道類術式通過重建淋巴管網的方式，增加淋巴系統轉運單位，恢復系統轉運淋巴液的能力，使淤積的淋巴液被排入其他淋巴引流區域或排入靜脈循環，從而達成消除水腫的目的。該類術式主要包括淋巴管旁路術，皮瓣/大網膜轉移術和帶血管蒂的淋巴結轉移術。

2.1.1淋巴管旁路術 該類術式為將阻塞遠端的淋巴管同鄰近位置原生淋巴-靜脈系統吻合，使瘀滯在組織中的淋巴液被引入靜脈系統，達到促使淋巴液回流的目的。淋巴管旁路術主要分為淋巴管-淋巴管旁路術和淋巴管-靜脈旁路術。有多種術式可以達成該目的，根據病人自身情況及手術醫師的偏好與經驗，常用術式包括將未受累部位的軟組織移植到淋巴水腫部位近端然后直接進行淋巴管吻合、用含靜脈的移植物進行吻合或將來自引流淋巴區域的健康淋巴結整塊轉移到阻塞部位。Campisi等〔27〕在一項納入了超過1 500例、接受了以淋巴管-淋巴管、淋巴靜脈旁路等顯微外科淋巴管旁路術、平均隨訪超過10年的大型回顧性研究分析中認為，通過水容量和淋巴閃爍成像對患者的客觀評估，患肢體積變化顯著改善超過83%，蜂窩織炎發生率降低了87%。

2.1.2皮瓣/大網膜轉移術 皮瓣/大網膜的轉移定義為從自身選取帶蒂組織瓣，將其移植到淋巴水腫組織區域。其目的是為了提供新的供體淋巴結組，以防止淋巴管旁路術中腹股溝淋巴結作為供體組被廣泛選擇導致的醫源性淋巴水腫的高發病率。應用帶蒂的大網膜作為旁路手術的供體組術后遠期效果良好。Chu等〔28〕稱在8個月的隨訪中，臂圍減少42.9%，肘部上方和肘部以下36.4%，未見腹部并發癥，可適用于腹腔術后患者。 Attash等〔29〕對術后4例患者進行為期1年的隨訪，發現第1例患者的周長減少50%，第4例患者的周長減少至75%，同時在恢復步行、日常活動、運動和工作方面有良好的功能改善。但就目前而言，仍然缺少強力證據表明皮瓣/大網膜轉移術較傳統淋巴旁路手術更優，需要更多的前瞻性研究。

2.1.3干細胞移植術 其目的為體外人工培養供體組的淋巴管或血管，目前尚缺少相關研究證實其在臨床應用上的可行性，仍待進一步證實與開發。

2.2減容術 減容術，又稱切除術，是指去除淋巴液持續淤積產生的脂肪纖維組織，緩解患處水腫引起的各種臨床癥狀。主要包括直接切除術和吸脂術。一般與其他淋巴旁路手術聯合應用，如單獨應用，可對繼發性淋巴水腫患者具有緩解癥狀的作用。

2.2.1直接切除術 直接切除術即將患處包括皮膚和軟組織在內的淋巴水腫組織整體切除，形成的缺損用皮瓣或組織等覆蓋。經過長時間多項術式改良后，目前被認為是治療晚期重癥淋巴水腫最有效的手術方式。繼傳統的使用皮瓣覆蓋創面的Calales術被廣泛應用后，國際上相繼提出了多種改良術式，如使用組織瓣覆蓋(Sistrunk術、Homans術、Thompson術等)，或將一期直接切除術與二期吸脂術相結合的改良Calales術等，均有一定臨床效果。但直接切除的手術方式由于創傷較大，易復發，存在術后感染或壞死的風險，甚至導致病情惡化，最終截肢〔30〕。目前仍需要可信的大樣本RCT及長時間隨訪加以證明直接切除術的遠期結局。

2.2.2吸脂術 研究報告稱，乳腺癌行淋巴結清掃患者術后上臂的淋巴水腫可能使脂肪組織的體積大量增加。因此，吸脂術是上肢淋巴水腫治療的應用中的一種有效術式。一般與壓縮衣物聯合使用以鞏固遠期效果。Hoffner等〔31〕的一項納入了60例上肢淋巴水腫的女性患者完成吸脂術后隨訪1年、并應用健康調查簡易問卷(SF-36)評估患者術后生活質量報道顯示，在進行吸脂術1年后，患者的身體功能(P<0.001)、疼痛(P<0.001)、社會功能(P<0.01)與精神健康(P<0.01)均較術前改善明顯。Boyages等〔32〕在另一項納入了55例接受過保守治療無效的中重度淋巴水腫患者、并包含3個月隨訪的研究中稱術后1個月，患者患肢的平均體積減少百分比為89.6%(手臂90.2%；腿部88.2%,P<0.001)。Brorson〔33，34〕的兩項隨訪時間分別為7年與15年的研究顯示，BCRL患者接受吸脂術后未見復發。現有研究顯示，下肢吸脂術對于淋巴水腫是安全的，幾乎沒有術后并發癥報道。

3 總 結

臨床上淋巴水腫仍難以徹底治愈。治療上，目前雖有針對疾病不同階段的多種治療手段，其中不乏具有良好效果者，但總體而言仍難以從根本上解決問題；而對于淋巴水腫治療方式的相關文獻報道中，也仍缺乏大樣本、多中心的高強度研究及長期、多對照組的跟蹤報道，導致目前國際上對于部分治療手段及術式的遠期結局存在分歧。近年來，通過對醫學顯微技術的不斷發展，對淋巴水腫病因、淋巴系統的解剖及生理功能的不斷深入了解和重新認識，對于淋巴水腫類疾病的治療手段、手術術式也在逐漸更新和改良。早期輕度淋巴水腫多以多學科結合的CDT療法作為初始治療，若初始治療無效，則需考慮手術治療，且需嚴格把握手術的適應證，避免并發癥、后遺癥的發生，并輔助以IPC治療及適量康復運動。由于目前臨床上對淋巴水腫的治療時機、具體治療方式等尚未達成共識，故面對不同患者應制定與其實際情況相統一的個性化治療方案，從而提高患者遠期的生存、生活質量。