心腎綜合征的生物標志物研究進展

陳霞 蘇鵬宇

(華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000)

心臟和腎臟之間存在密切聯系，當其中一個器官功能損害時會影響另一個器官功能，目前被定義為心腎綜合征(CRS)〔1〕。心功能不全時通過心輸出量的下降、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活、中心靜脈壓的升高等導致腎損害，如腎灌注下降、腎血管阻力增加、腎瘀血，從而出現肌酐升高、蛋白尿、腎小球濾過率(GFR)下降等；反之，腎功能不全時因RAAS激活、高鉀血癥、鈉水潴留留等導致心肌勞損、纖維化、重塑，甚至心肌細胞壞死，反映心臟損害的標志物出現異常，如肌鈣蛋白(cTn)、B型利鈉肽(BNP)。依據Rcono等〔2～4〕對CRS定義所使用的標準，國內急性失代償心衰患者發生急性CRS的概率為32%～44%。為盡早發現、有效診治CRS，生物標志物成為研究熱點。我們就CRS的生物標志物進行綜述。

1 心肌細胞損害標志物

cTn是心肌肌肉收縮特有的調節蛋白，cTn由三種不同亞基組成，cTnT、cTnI、cTnC。目前常用于實驗室診斷的是前兩種亞基。有研究表明，在不合并心臟疾病的慢性腎功能不全患者中，血漿中cTn濃度也會升高，且cTnT的水平要高于cTnI的水平〔5〕。亦有報道提示，慢性腎功能不全患者cTn濃度的增高是由亞臨床的心肌損害所致〔6〕。進一步總結最近使用各種閾值確定個體研究的薈萃分析，在接受透析治療的慢性腎功能不全患者中，增加cTnT濃度與心血管死亡率的風險比為3.31(95%CI1.81～5.43)；增加cTnI濃度與心血管死亡率的風險比為4.21(95%CI2.01～9.20)〔7〕。研究建議檢測cTn濃度來預測晚期腎臟疾病(CKD)患者的病死率〔8〕。隨著心肌損傷標志物檢測的敏感度、特異度增高。高敏cTn(hs-Tn)可檢測到明顯心肌壞死；當連續測量hs-Tn時，發現它還能為心血管的不良預后及有害的左室重塑提供獨立風險信息〔9〕。Hasegawa等〔10〕對GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的442例CKD患者研究發現，hs-Tn水平不但是心臟事件的獨立預測因子，還是一個有希望的風險分層工具〔10〕。

2 心肌勞損標志物

BNP和N-末端BNP(NT-proBNP)是目前最常用的心衰生物標志物。腎功能不全時，GFR下降、RAA系統激活，出現水鈉潴留、血流動力學改變、心臟前后負荷過重，導致心肌勞損，相應標志物增高。在GFR閾值為60 ml/min的腎功能損害患者中，血漿中的BNP和NT-proBNP的濃度是增高的〔11〕。有研究顯示，對43例接受腎臟代替治療患者的5年追蹤，發現腎功能不全晚期NT-proBNP的濃度更高；NT-proBNP濃度>1 345 ng/L對心血管事件的生存率提供有意義的預測價值；BNP濃度>140 ng/L對透析患者有重要的獨立預測價值〔12〕。對213例CKD患者透析前調查結果表明，BNP可能是一個潛在有價值的鹽敏感性的標志，而高鹽敏感性可以促進CKD患者的動脈粥樣硬化〔13〕。除BNP和NT-proBNP之外，一些新的生物標志物也逐漸得到關注，如中間片段心房利鈉肽原(MR-proANP)、人腎上腺髓質中段肽(MR-proADM)、和肽素等。因 MR-proANP 具有良好的穩定性和敏感性，臨床實驗〔14〕證實其價值優于BNP和NT-proBNP。von Haehling 等 評估了 MR-proANP 在慢性心力衰竭(CHF)患者中的預測價值。在對35例心力衰竭患者血清MR-proADM與BNP的研究中發現，MR-proADM與BNP可一起作為CHF診斷、分級及治療效果評價的有效指標〔15〕。近年來研究〔16〕發現和肽素(精氨酸加壓素的替代品)在晚期心力衰竭的預后判斷方面甚至優于BNP和NT-proBNP。Krane等〔17〕研究顯示，在腎損害患者中和肽素濃度與冠狀動脈和全因死亡率獨立相關，而在腎功能正常的對照組中無明顯相關性。

3 心肌纖維化和重塑標志物

心肌纖維化和重塑是導致心力衰竭發病和死亡的重要原因。CKD患者出現腎小球壓力增高、腎小管間質損害、腎纖維化后，導致持續炎癥和氧化應激狀態，出現活性氧增加、RAA系統激活，腫瘤生長因子增加，導致肌成纖維細胞活躍、膠原蛋白增加及細胞外基質蛋白產生，心肌纖維化的標志物也隨之增高。在對216例伴或不伴慢性腎功能不全患者的研究發現，心肌纖維化達12%，且在CKD分期為3～5期的患者中，則高達77%〔18〕。在這方面目前研究的熱點是可溶性基質裂解素(sST)2和半乳糖凝集素(Gal)-3。基質金屬蛋白酶(MMPs)也跟心肌纖維化、重塑發生機制有密切聯系。研究顯示心力衰竭患者血清sST2水平明顯升高，升高水平與心力衰竭程度顯著相關〔19〕。2013年美國心臟病學會基金會和美國心臟協會心力衰竭指南中指出sST2可預測心力衰竭患者的入院和死亡概率，還可在利鈉肽指標之上提供附加的預后信息〔20〕。在對761例心力衰竭住院患者的1年追蹤，結果發現sST2提高了死亡率的預測，且不受腎功能的影響〔21〕。目前Gal-3在腫瘤方面研究的較多，而它在纖維化方面的影響也很重要。高濃度的Gal-3可獨立預測心肌纖維化〔22〕。Gal-3除了導致心肌的纖維化，還影響腎臟纖維化。在腎臟損害的動物實驗模型中，表明腎臟Gal-3表達的增高與腎臟纖維化、炎癥及損害存在并行關系〔23〕。最后，關于MMPs的研究中也提到，MMPs在動脈斑塊的穩定性、心室重構及心肌凋亡中有重要作用。研究表明MMPs和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是心腎纖維化的基礎調節物和病情進展的介質〔24〕。在分別對2～20個月的雄性菲舍爾大鼠分組研究顯示，心腎纖維化是受一組被稱為MMPs的酶所調節的，且MMPs能降解細胞外基質蛋白〔24〕。

4 腎臟標志物

在反映腎損害的標志物中常用的有蛋白尿、血清肌酐(SCr)。而最新研究較多的標志物包括中性粒細胞明膠酶相關脂質運轉蛋白(NGAL)、血清胱抑素(SCys)C。 在心腎綜合征(CRS)患者中，當心輸出量下降后由于血流動力學失調、神經-激素機制激活及內皮功能障礙等因素，導致腎灌注壓降低和腎靜脈阻力增加，出現腎損害，血、尿中腎臟標志物相繼異常。大多數心力衰竭患者會出現蛋白尿，這可能與腎灌注降低、腎靜脈充血有關〔25〕。蛋白尿也被認為是廣泛內皮功能障礙的標志物〔26〕，而內皮功能障礙可導致血管收縮、后負荷增加〔27〕。多個研究發現，增高的Cr值與心功能不全有關聯。在對80例急性心肌梗死患者的對照研究發現，Cr增高是影響心肌梗死患者臨床療效和預后的獨立危險因素〔28〕。Cr對于反映GFR是一個相對欠敏感的標志物，只有當腎小球濾過功能降至正常人1/3時，Scr才明顯增高，故不能反映早期腎功能受損情況。Cr的劣勢：對許多變量有依賴；換言之許多腎功能的獨立因素會影響其水平，包括：年齡、性別、肌肉質量及新陳代謝等〔29〕。蛋白尿的劣勢：缺乏對急性腎損傷的特異性〔27〕。故研究、探討新的生物標志物不容忽視。在發現GFR<60 ml/min的嚴重腎臟疾病患者方面，SCysC顯著優于SCr〔30〕。血漿中CysC的水平對于CRS和心力衰竭的死亡率是一個強烈的、獨立的標志物〔31〕。在CHF患者中，SCysC水平與心室功能障礙有直接關系，且建議將SCysC作為一種預測因素〔32〕。近年來，NGAL作為一種新的腎損傷標志物備受關注。由Haase等〔33〕做的Meta分析說明中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)對于亞臨床的急性腎損傷能起到早期預測作用。在意大利，研究發現血漿NGAL可以提高急性腎損傷的最初臨床診斷〔34〕。NGAL水平與多種腎臟標志物相關，如肌酐、CysC和蛋白尿等〔35〕。

5 系統炎癥和氧化應激標志物

在心力衰竭和慢性腎功能不全患者病程進展中，系統炎癥反應是一個共同的、重要的發病機制〔36，37〕。氧化應激是抗氧化劑與活性氧之間平衡失調后激活炎性細胞因子如細胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤生長因子(TNF)-α所致〔38〕，而這些炎性細胞因子在CHF和CKD患者的細胞損害和功能障礙方面起關鍵作用〔39〕。在活的有機體內，異丙腎上腺素刺激誘導的β腎上腺素能動物實驗研究發現，心肌細胞和心臟血管中促炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表達增加〔40〕。Rogacev等〔41〕在對438例CKD患者調查表明，IL-1β、IL-6及TNF-α水平都有相應增加。C反應蛋白(CRP)是急性期炎癥反應物；相比在系統慢性炎癥狀態，它可能只是輕度升高。然而，由于CRP與心臟疾病的相關性及作為CHF、冠狀動脈疾病預后價值的一個標記，其目前已得到顯著關注〔42，43〕。接受血液透析且CRP持續升高的CKD患者中，多因素分析顯示CRP水平顯著升高可預測左心室功能不全和心肌肥厚〔44〕；且這種患者較高的CRP水平與死亡風險增加相關〔45〕。降鈣素原(PCT)是由細菌內毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、腎、肺的神經內分泌細胞或特殊細胞而產生，它對細菌感染的診斷具有較高的準確性。越來越多的證據支持PCT檢測用于心血管疾病患者包括可能的心臟衰竭，疑似心內膜炎，急性冠脈綜合征等〔46〕。

心腎綜合征的病理生理過程復雜，通過單一的生物標志物去判斷病情是不可取的，我們要綜合心臟、腎臟及系統炎癥等各個角度、方向的標志物去全面考量。盡管目前國內外在CRS研究中，對相關標志物有一定認識，但這些認識還不足以廣泛應用于臨床檢測。我們需要更多的研究來找尋最適合的生物標志物，為臨床對心腎綜合征的診治及病情評估與預測提供輔助。