衰老過程中的脂肪組織炎癥研究進展

代火祥，張欣，申軍，黃麗紅*

數據顯示，截至2017年底，我國60歲及以上老年人口有2.4億人，占總人口17.3%，2017年新增老年人口首次超過1 000萬人，中國正在加速步入老齡化社會［1］。預計2053年左右，我國60歲及以上老年人口數將達到峰值4.82億，65 歲及以上人口將于2035 年左右突破3億人，最終將于2058年左右攀升至整個21世紀的峰值，約3.85億人［2］。醫學研究面臨從關注傳染病和急性疾病轉向慢性和退行性疾病的挑戰，慢性和退行性疾病導致老年人的生活質量下降，引發人們對健康壽命和生存壽命研究的興趣。

過去的1個世紀，人類預期壽命和肥胖率顯著增長。《2014年國民體質監測公報》［3］顯示，2014年成年人和老年人的超重率〔24.0 kg/m2≤體質指數（BMI）〈28.0 kg/m2為超重〕分別為32.7%和41.6%，較2010年分別增長0.6個和1.8個百分點；成年人和老年人的肥胖率（BMI≥28.0 kg/m2為肥胖）分別為10.5%和13.9%，較2010年分別增長0.6個和0.9個百分點，然而，體脂百分比（脂肪總質量除以總體質量）直到第7個和第8個10年才達到其最大值［4］。女性的體脂百分比通常高于男性，部分原因是對妊娠需求的回應。隨著年齡增長，脂肪分布也發生變化，包括腹內脂肪和異位脂肪的相對增加。重要的是，衰老中的肥胖與許多衰老相關的慢性疾病有關。晚年體質量過大也會導致身體功能下降、喪失獨立性和促進虛弱。

1 老齡化的七大支柱

慢性疾病的治療是人類面臨的重大挑戰，因為一個人可能同時患有多種慢性疾病，這些疾病可以互相影響。盡管如此，臨床醫生和研究人員已經認識到，與年齡相關的疾病和功能障礙來源于相似的途徑、機制，甚至相似的生物學基礎，因此，有潛在的途徑可以用來延緩老化。“老化的七大支柱”作為一個視覺模型來描述衰老過程的相互聯系，并將其與慢性病理過程聯系起來。七大支柱包括：代謝，大分子損傷，表觀遺傳學，炎癥，應激適應，蛋白質平衡，干細胞與再生［5］。其中炎癥尤為引起關注，因為其是衰老組織普遍存在的特征，并且存在于大多數年齡相關的慢性疾病中。

2 炎性衰老

衰老的部分原因是各種衰老組織中發生慢性低度炎癥，這種現象被稱為炎性衰老［6-7］。炎性衰老對健康的壞處和好處尚無定論，研究發現超過百歲的老年人擁有較高的炎性細胞因子分布［8］，炎性遞質對年齡相關性疾病〔如關節炎，糖尿病，肉瘤，心血管疾病（CVD），癌癥和癡呆〕的發病機制至關重要［9-10］。炎性衰老的來源正在研究，一些重要的學說包括：免疫衰老［6，11］，自我碎片［12］，衰老細胞［13］，線粒體功能障礙［14-15］，微生物［16］和脂肪組織［17-20］。

本文旨在強調和討論衰老過程中脂肪組織的炎癥，不僅是作為炎性衰老的一個組成部分，而且對老年人的健康有重大影響。

3 衰老和肥胖中的脂肪組織炎癥

脂肪組織是人體最大的內分泌器官，在某些情況下，可能是肥胖個體中最大的器官。脂肪組織在與年齡相關的代謝功能障礙和長壽中起關鍵作用［18，21-22］。隨著年齡的增長，脂肪分布從皮下轉移到內臟，三酰甘油則異位沉積在肝臟、肌肉、骨髓和心臟［23］。這些變化與各種年齡相關性疾病的發生、發展相關。

肥胖加速了與年齡相關的疾病的發生，進一步強調了脂肪組織在衰老過程中的作用［16，22］。與炎性衰老相似，肥胖與系統性、慢性、低度炎癥相關，肥胖的脂肪組織炎癥也被稱為“代謝性炎癥”［24］。最近的研究更多集中在飲食誘導的肥胖中脂肪組織功能障礙如何發展，較少致力于探究老年肥胖的發病機制。炎性衰老和代謝性炎癥是否有共同的炎癥途徑，或者有類似的炎癥來源，包括不同脂肪庫的作用，均是重要的問題。但考慮到老年人已知的廣泛的免疫學和生理學變化，飲食誘導的肥胖與年齡依賴性肥胖之間可能存在根本性差異。

大多數通過干預營養物質轉運和加工途徑延長壽命的措施，對脂肪組織的形成和功能具有重要影響。生長激素缺乏的小鼠除壽命有所增加外，還具有較少的異位脂肪沉積、脂肪細胞祖細胞功能改善和細胞衰老的減少［25］。已知許多單基因的突變延長了低等生物體的壽命，而且，即使突變僅限于脂肪組織，也觀察到類似的壽命延長［26-27］。

4 肥胖悖論和老化

肥胖悖論是指一系列意想不到的發現，包括CVD在內的一些慢性疾病在BMI升高的患者中具有較低的全因死亡率［28］。“肥胖健康”意味著具有較高的BMI可以是保護性的，而低BMI實際上并不是最低死亡率組。例如，冠狀動脈旁路移植術后肥胖（BMI〉30.0 kg/m2）和嚴重肥胖（BMI〉40.0 kg/m2）患者術后并發癥的風險低于BMI正常低值（18.5 kg/m2〈BMI〈25.0 kg/m2）的患者［28］。這種情況如何發生一直存在爭議，并且許多觀察結果在老年患者中特別真實存在。有理由推測，在某些情況下，肥胖可能會賦予一定程度的生物彈性，從而有利于應激性事件后的恢復。

研究將老年人的死亡風險描述為“U型曲線”，而年輕人具有“√”或“j”型死亡率曲線，在超重甚至肥胖范圍內增加的BMI對患者有一定的保護作用，雖然在資料庫中真實存在，但在研究設計中也有許多注意事項，當使用不同的方法測量身體成分時，BMI似乎常不合理的分類身體的脂肪狀態，并且有學者認為BMI是瘦體質量（去脂體質量）比肥胖更好的預測指標［28］。因此，BMI較高的患者受較高的瘦體質量而非身體脂肪的保護。

還有許多其他突出的理論，有些學者認為瘦個體患有慢性疾病也可能導致“營養不良-炎癥綜合征”，這比高BMI個體情況更差［28-29］。還有學者假設，年輕患有腹型肥胖的人較早死亡，而那些生存于較高年齡段的人，如肥胖癥悖論研究中的對象，實際上下半身肥胖程度更高［28-29］，可以推測下半身肥胖較腹型肥胖更健康。一些理論認為肌肉量和握力決定的肌肉質量也是健康的重要指標［28-29］。其他學者則認為遺傳傾向有助于形成健康肥胖［29］或代謝性肥胖［30］的表型。

5 誘發脂肪組織炎癥

5.1 飲食誘導的肥胖脂肪組織免疫學特征 在肥胖癥中，脂肪組織穩態被打破，能量攝入和支出之間的平衡傾向前者。在衰老過程中，靜息代謝率降低，日耗能降低，特別是體弱者［31］。隨著肥胖者的脂肪組織過度積累和擴張，代謝綜合征、CVD和2型糖尿病的可能性增加［32］。脂肪組織炎癥，特別是白色脂肪組織（WAT），是促進炎癥和胰島素抵抗的主要原因，與瘦個體相比，來自肥胖成年人的WAT分泌更高水平的腫瘤壞死因子α（TNF-α），這是一種能夠干擾胰島素信號的炎性細胞因子，當TNF-α被抑制時，葡萄糖耐量和胰島素敏感性得到改善［33］。另外，炎性細胞因子和趨化因子如白介素1b（IL-1b）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）和白介素6（IL-6）也以高水平從肥胖脂肪組織巨噬細胞（ATMs）中分泌［34］。

5.2 ATMs、炎癥和細胞器應激 衰老與固有免疫系統的重要變化有關。巨噬細胞執行重要的固有免疫功能，包括吞噬清除凋亡細胞。巨噬細胞根據刺激可以分化為“M1”或“M2”兩個亞群，描述巨噬細胞亞群和功能可塑性的術語有：經典激活或M1“殺傷”巨噬細胞和活化的M2“愈合”巨噬細胞。然而，重點要注意巨噬細胞是不可能形成明確的激活子集或克隆擴展群體［35］。為闡明肥胖癥炎癥來源，研究發現，與瘦個體中有較少M1或有反炎性的“M2”不同，巨噬細胞在WAT中積累［36］主要表現出炎性“M1”特征［37-38］。肥大和缺氧也會導致巨噬細胞圍繞死亡或垂死的脂肪細胞形成冠狀結構［39］。這種非常典型的冠狀結構被用作量化脂肪組織中炎性水平，并且已經顯示即使在小鼠體質量減輕的情況下其仍然存在于其組織中［40］。

肥胖癥患者體內脂肪細胞死亡會增加ATMs應激，導致炎癥激活，并在脂肪中形成冠狀結構。研究顯示飲食誘導的肥胖會增加小鼠內質網（ER）應激，激活由蛋白酶R樣內質網激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇需酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和活化轉錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）介導的未折疊蛋白應答（UPR）的3個主要信號通路［41-42］。最近發現，涉及IRE1α和CHOP（C/EBP-homologous protein，轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白的同源蛋白）的高ER應激反應能直接誘導巨噬細胞遠離M2分化［43-44］，促進脂肪組織中M1分化占主導地位。

在巨噬細胞外，肥大的WAT的免疫細胞經歷了許多其他變化。飲食型肥胖者的CD4+和CD8+效應T細胞比例轉向CD8+T細胞，在脂肪組織中有大量CD8+T細胞，而CD4+T細胞數量卻很少［45］，還有學者提出，T細胞就是以此來募集和刺激ATMs，進而激發脂肪組織炎癥［45］。值得注意的是，據報道在瘦動物中脂肪組織中的調節性T細胞（Treg）較肥胖者更少［46］。其他研究也報道了嗜酸粒細胞通過為ATMs提供穩定來源的IL-4來促進脂肪組織的炎癥［47］。盡管與CD8+T細胞類似，肥胖期間的B細胞可以在脂肪組織中積累并分泌致病性的IgG，促進炎癥、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良［47］。肥大細胞也被證明能通過IL-6和γ干擾素（IFN-γ）的產生促進炎性反應和胰島素抵抗［48］。肥胖WAT的免疫特征有助于脂肪組織的炎癥和維持ATMs的促炎性分化。

5.3 非免疫因素在脂肪組織炎癥中的作用 如前所述，脂肪組織是內分泌器官，脂肪細胞本身可以分泌脂肪因子，其中一些對于脂肪組織和代謝是更獨特的（例如瘦素、脂聯素），而另一些則是免疫系統所熟悉的（IL-6、TNF-α）［49］。在肥胖期間，脂肪細胞增加促炎細胞因子以及趨化因子IL-6和TNF-α趨化因子的分泌，TNF-α已經顯示在飲食型肥胖小鼠中增加胰島素抵抗［33］。除免疫細胞參與外，肥胖中的脂肪組織功能障礙由于脂質代謝異常而變得復雜［50-51］。

脂肪組織的功能障礙不完全依賴于免疫細胞驅動炎癥引起，脂肪也能與免疫細胞相互作用并獨立地促發炎癥信號。例如，肥胖條件下較高水平的循環游離脂肪酸被脂解產生飽和脂肪酸（SFAs），SFAs是促炎性脂質化合物，可刺激巨噬細胞［52］、脂肪細胞［53］、肌細胞［54］和肝細胞［55］炎癥，導致胰島素抵抗［56-58］。SFAs可通過Toll樣受體4（TLR4）激活巨噬細胞，同時SFAs也是神經酰胺生物合成的前體，而神經酰胺可以直接降低胰島素敏感性或通過產生胎球蛋白A（FetA）間接影響胰島素信號傳導［59］。有趣的是，沒有FetA的小鼠在肥胖和衰老模型中也具有抗胰島素抵抗的作用［60］，并且最近報道TLR4 KO小鼠在衰老過程中脂肪組織炎癥減少［61］。這些發現表明，盡管文獻中脂肪組織炎癥主要歸因于ATMs，但其他非免疫因素在脂肪組織炎癥循環的延續中也有相似的作用。

6 脂肪組織炎癥

6.1 基礎脂肪功能喪失 隨著年齡的增長，脂肪組織的分布向內臟轉移和儲存［23］。人類免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者會經歷皮下脂肪減少而內臟脂肪增加的過程，HIV相關的脂肪營養不良導致CVD和糖尿病的風險增加，強調了皮下-內臟脂肪組織分布和代謝健康的重要性［62］。三酰甘油的異位沉積也發生在其他器官如肝、骨骼肌，甚至骨髓中［23］，這種趨勢與心血管和代謝紊亂風險增高有關。

6.2 老化的脂肪組織免疫學特征 先前研究并展現了小鼠中WAT的免疫變化，發現在衰老脂肪組織中，與肥胖類似，巨噬細胞表現出從M2向雙陰性〔CD206（-）CD11c（-）〕表達的轉變［34］。在這項研究中，青年和老年小鼠脂肪組織被分為ATMs〔CD11b（+）〕、脂肪組織基質細胞（ATSCs）〔CD11b（-）〕和脂肪細胞，分別分析這些細胞因子和趨化因子的產生，雖然這3種組分在體外均分泌IL-6和MCP-1，但ATSCs和ATMs分泌的水平明顯更高，這意味著老化過程中脂肪組織炎癥的主要貢獻者是固有脂肪免疫細胞，而不是脂肪細胞。

在另一項研究中，研究了ER應激在老年ATMs炎癥中的作用。與肥胖的ATMs類似，衰老的ATMs也顯示出較高的ER應激和炎性反應，通過化學分子伴侶在體外和體內減少小鼠ATMs中的ER應激，同時也減少了炎性細胞因子和趨化因子的產生［63］。另一項研究同樣使用化學分子伴侶來減少飲食誘導的肥胖小鼠脂肪組織中的ER應激，并成功地減少了脂肪組織的炎癥［64］。在后來的研究中，觀察到小鼠的基質血管成分細胞（stromal vascular cells，SVF）也具有干擾細胞自噬功能的能力，導致脂肪組織ER應激和炎癥發生。此外，阻斷SVF中的細胞自噬功能可引起ER應激標志物CHOP和炎性標志物IL-6和MCP-1水平的升高［65］。這些結果強調了脂肪組織穩態和代謝的重要性，特別是非脂肪細胞的重要作用。

在衰老的脂肪組織中，每克WAT具有更高的總的SVF，表明隨著時間的推移脂肪組織中的常駐細胞逐漸累積。可以觀察到T細胞（），特別是T細胞增加，T細胞的少量增加，在衰老的WAT中Treg的數量增加3倍［34］。據報道，衰老與繼發于年齡相關的表觀遺傳漂移和T細胞DNA低甲基化引起的Treg功能增加有關［66］。過度活躍的Treg可能導致感染、神經變性和癌癥的年齡相關易感性增加［67-69］。Treg在衰老脂肪組織中的起源尚未明確，據推測其來源于對局部老化微環境反應的外周幼稚T細胞。然而，其結果出乎意料，因為有研究已經表明，與肥胖隊列相比，瘦動物的內臟脂肪組織具有更多數量的Treg，脂肪組織Treg可能在代謝紊亂中發揮保護作用，抑制局部炎性遞質的產生并改善胰島素抵抗［46，70］。重要的是，最近的一項研究表明，這些脂肪特異性Treg的消耗可以防止小鼠年齡相關的胰島素抵抗［71］，支持不同的免疫細胞亞群在年齡相關性炎癥和疾病中起相互連接作用的觀點。

6.3 衰老脂肪組織中衰老細胞 衰老作為機體組織更新和癌細胞發育的剎車。更具體地說，衰老是一個過程，細胞在細胞周期中不可逆轉地被阻滯，以防止在刺激下進一步復制［72］。在衰老過程中，長時間環境壓力引起DNA損傷、端粒損耗、有絲分裂信號和染色體功能障礙，進而導致衰老細胞在各種組織中積累［72］。雖然衰老細胞變得無法復制，但其也會發生表型改變，包括腫瘤抑制因子和分泌蛋白的開啟關閉［73］，使其能夠影響組織微環境，影響相鄰細胞的結構和功能。

兩個主要的腫瘤抑制通路，p53和pRB，用于調節細胞的衰老狀態。這些轉錄調節因子位于途徑的中心，在應激反應蛋白質上游和下游的影響因子可促進和維持衰老狀態。研究中p53功能的喪失顯示出可以減少人類細胞中的復制性衰老［74］，而p21（一種細胞周期抑制劑，也是p53的靶標）的滅活可使細胞避免因端粒耗損引起的衰老［75］。pRB通路含有p16，一種對應激反應的細胞周期抑制劑，衰老發生在任一路徑或兩者均有；然而，在這些途徑的下游，上調的基因包括含有細胞因子和趨化因子的分泌蛋白［76］。

已報道衰老細胞分泌各種促炎細胞因子，如IL-6、IL-8和TNF-α，統稱為衰老相關分泌表型（SASP）［13］。因為老的免疫系統對衰老細胞的清除不夠有效，這些促炎因子隨著衰老而逐漸積累，成為一種炎性反應和炎性衰老的潛在來 源［73，76］。最近研究表明，小鼠的內臟和腹股溝脂肪組織含有大量p16（Ink4a）陽性的衰老細胞［77］。最近的senolytics研究成功地通過一種新的轉基因INK-ATTAC耗盡了p16INK4a，并且證明了在BubR1早衰小鼠模型中衰老相關的病癥可以被減弱［77-78］。

7 結論

在過去10年中，快速發展的老齡化研究帶來了壽命延長的希望，但同時改善健康狀況對于減少慢性疾病負擔至關重要。減輕這種負擔對于管理和預測老年人口的增長是必要的，因為預防一種慢性疾病可以降低發生其他慢性疾病的風險，并且前瞻性地降低老年人的并發癥和死亡率。目前關于WAT的研究大多集中在其對肥胖的作用，特別是在年輕人或飲食誘導的肥胖的病例中。然而，最近的研究表明，在飲食誘導肥胖中，脂肪組織作為影響代謝健康的器官，還有很多需要理解的地方。在肥胖中，脂肪組織的分布和功能顯示其能加速老化，表明了脂肪組織對壽命能產生影響。

以提高壽命和健康壽命為重點的老齡化研究，已經在炎性衰老來源方面取得了巨大進展。脂肪組織炎癥雖然只是炎癥的一部分，但引起了較多的關注，因為最近針對衰老小鼠進行的senolytics研究中，發現腹股溝脂肪儲存庫中的WAT是含有p16（Ink4a）陽性積累量最高的細胞之一。現在比較明確的是，隨著免疫系統在老化（免疫衰老）期間發生的多種變化，飲食誘導的肥胖和年齡相關的肥胖之間存在著基本細胞和分子差異。潛在地，隨著senolytics領域的擴大，更多老化或衰老標志物將浮出水面，更好地闡明WAT是否是衰老細胞的主要儲庫，或者老化脂肪組織是否在其他器官衰老之前喪失了清除細胞的能力。

本文文獻檢索策略：

于2018年5—11月，采用“衰老、脂肪組織、炎癥”為關鍵詞在中國知網檢索到2篇中文文獻；采用“Aging，Adipose Tissue，Inflammation”為主題詞在PubMed檢索到64篇外文文獻；在PubMed使用（aging［Title/Abstract］） AND Adipose tissue［Title/Abstract］） AND inflammation［Title/Abstract］檢索到163篇外文文獻；在PubMed使用（（（（"Aging"［Mesh］） AND "Adipose Tissue"［Mesh］） AND "Inflammation"［Mesh］）） OR（（（aging［Title/Abstract］） AND Adipose tissue［Title/Abstract］） AND inflammation［Title/Abstract］）檢索到203篇外文文獻。通過閱讀文獻摘要選擇相關文獻。

作者貢獻：代火祥進行文章的構思與設計，撰寫論文；代火祥、黃麗紅進行文章的可行性分析，對文章整體負責，監督管理；代火祥、張欣進行文獻/資料收集；代火祥、張欣、申軍進行文獻/資料整理；代火祥、張欣、黃麗紅進行論文的修訂；黃麗紅負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。