丙種球蛋白治療對重癥手足口病患兒血清BNP、NSE的影響

朱學龍 余國慶

【摘要】 目的 探討丙種球蛋白對重癥手足口病患兒血清腦鈉肽（BNP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）的影響。方法 81例重癥手足口病患兒， 按照治療方式不同分為A組（44例）、B組（37例）， 另選取同期健康體檢兒童36例作為C組。B組給予常規治療， A組在B組基礎上給予常規劑量人血丙種球蛋白治療， 觀察比較治療前三組BNP、NSE水平， 比較A組、B組治療前后BNP、NSE水平、差值、患兒住院時間及轉歸情況。結果 A組治療后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040，?8.783）]μg/L值均低于治療前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差異有統計學意義（P<0.05）;B組治療后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L值均低于治療前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差異有統計學意義（P<0.05）;A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統計學意義， （P<0.05）;且A組患兒住院時間明顯短于B組患兒， 差異有統計學意義（P<0.05）。A、B組患兒最終經治療均順利痊愈出院。1例腦炎患兒出院時留有局部肢體障礙， 轉入康復科。結論 重癥手足口病患兒血清BNP、NSE升高明顯， 且使用丙種球蛋白輔助治療重癥手口足病患兒， 可明顯降低重癥手足口病患兒血清BNP、NSE水平， 縮短住院時間， 具有較好的臨床效果， 且血清BNP、NSE水平能準確反映病情變化。

【關鍵詞】 重癥手足口病;靜脈丙種球蛋白;腦鈉肽;神經元特異性烯醇化酶;兒童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.003

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of γ-immunoglobulin treatment on serum brain natriuretic peptide （BNP） and neurone specific enolase（NSE） in children with severe hand-foot-mouth disease. Methods? ?A total of 81 children with severe hand-foot-mouth disease were divided into group A （44 cases） and group B?（37 cases） by different treatment methods. Another 36 healthy children in the same period were selected as group C. Group B received conventional therapy， and group A received conventional dose of human γ-immunoglobulin on the basis of group B. The BNP and NSE levels of the three groups before treatment was observed and compared， and the BNP and NSE levels and differences between group A and group B， hospitalization time and outcome of the three groups was compared. Results? ?After treatment， the BNP[56.5650（29.2320， 79.090）] ng/L and NSE [7.4150（5.040， 8.7830）] μg/L in group A was lower than those before treatment [137.520（76.730， 301.120）] ng/L?and [16.380（8.690， 28.130）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， BNP [83.920（32.810， 162.030）] ng/L and NSE [7.560（6.020， 9.070）] μg/L in group B was lower than those before treatment [167.510（32.860， 321.810）] ng/L and [17.310（10.030， 21.750）] μg/L， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The decrease of BNP and NSE in group A was more significant than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The hospitalization time in group A was obviously shorter than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The patients in group A and group B were cured and discharged after treatment. 1 child with encephalitis was transferred to rehabilitation department with local limb disorder. Conclusion? ?Serum BNP and NSE are significantly elevated in children with severe hand-foot-mouth disease， and adjuvant therapy with human γ-immunoglobulin shows good clinical effect， and it can obviously reduce the serum BNP and NSE level of children， shorten the hospitalization time， and the serum BNP and NSE level can accurately reflect the change of the disease.

【Key words】 Severe hand-foot-mouth disease; Intravenous γ-immunoglobulin; Brain natriuretic peptide; Neurone specific enolase; Children

手足口病（hand-foot-mouth disease， HFMD）是由腸道病毒：柯薩奇（COXAOHIE）病毒A組16、5、9、10型， B組2、5型， 新腸道病毒71型以及皰疹病毒、腺病毒等引起的具有較強傳染性的發熱性、出疹性疾病[1]。本病好發于<5歲兒童， 全年散發， 6～7月為發病高峰期[2]。患兒常伴有發熱、皮疹等， 少數重癥患兒甚至進展為腦炎、腦膜炎、神經源性心功能不全等， 極少數患兒會導致死亡。自2008年EV71病毒流行以來， 有大量兒童被感染， 由于對重癥病例， 沒有有效的治療手段， 一段時期以來， 手足口病成了一個嚴重危害社會公共健康的問題。在臨床上患兒是否能夠得到及時準確的病情判斷并采取有效的治療， 是能否順利康復的關鍵。本文采用人血丙種球蛋白輔助治療重癥手足口病患兒， 并試圖通過測定患兒治療前后BNP、NSE的水平變化， 探討丙種球蛋白對重癥手足口病患兒血清BNP、NSE的影響， 觀察其療效， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年3月～2015年6月本院兒科收治的確診為重癥手足口病患兒81例， 男42例， 女39例， 發病年齡0.50～4.75歲， 平均年齡（2.44±1.20）歲;病程5～10 d， 平均病程（4.0±3.8）d。按照治療方式不同分為A組（44例）、B組（37例）， 另選取同期健康體檢兒童36例作為C組。所有患兒診斷均符合手足口病診療指南《手足口病診療指南（2010年版）》。三組一般資料比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。所選取患兒均治愈出院， 無不良反應及后遺癥發生。見表1。

1. 2 納入及排除標準 納入標準：新診斷為重癥手足口病患兒， 且均符合手足口病診療指南《手足口病診療指南（2013年版）》重癥手足口病的診斷標準。重型：出現神經系統受累表現。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄;頭痛、嘔吐;肢體抖動， 肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙;無力或急性弛緩性麻痹;驚厥。體征可見腦膜刺激征， 腱反射減弱或消失。危重型：出現下列情況之一者， ①頻繁抽搐、昏迷、腦疝。②呼吸困難、發紺、血性泡沫痰、肺部啰音等。③休克等循環功能不全表現。排除標準：①對人性丙種球蛋白有過敏史的患兒;②合并其他嚴重疾病， 如結核、麻疹、水痘等傳染病以及先天性心臟病、肺炎、腎病等患兒;③外院轉入及用藥史不詳的患兒。

1. 3 治療方法 B組給予常規治療， 記錄所有患兒完善信息， 按照《手足口病診療指南（2013年版）》完善常規檢查， 并根據具體情況給予傳染病隔離、適當休息、抗病毒、補液、靜脈營養支持以及必要時呼吸機等輔助治療手段。A組在B組基礎上給予常規劑量人血丙種球蛋白治療， 劑量為1 g/（kg·d）， 連續治療2 d。患兒分別在入院當天、入院第5 天采集外周靜脈血3 ml， 用電化學發光法測定血清BNP和NSE水平。

1. 4 觀察指標 觀察比較治療前三組BNP、NSE水平， 比較A組、B組治療前后BNP、NSE水平、差值、患兒住院時間及轉歸情況。

1. 5 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗， 數據以中位數和四分位數M（P25， P75）表示， 采用秩和檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 治療前三組BNP、NSE水平比較 治療前， A、B組的BNP、NSE水平均明顯高于C組， 差異有統計學意義（P<0.05）;A、B組BNP、NSE水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 2 A、B兩組患兒治療前后BNP、NSE水平比較 A組治療后BNP[56.565（29.232， 79.090）]ng/L、NSE[7.415（5.040， 8.783）]μg/L值均低于治療前的[137.520（76.730， 301.120）]ng/L、[16.380（8.690， 28.130）]μg/L， 差異有統計學意義（P<0.05）。B組治療后BNP[83.920（32.810， 162.030）]ng/L、NSE[7.560（6.020， 9.070）]μg/L均低于治療前的[167.510（32.860， 321.810）]ng/L、[17.310（10.030， 21.750）]μg/L， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表3， 表4。

2. 3 A、B兩組患兒住院天數及轉歸比較 A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統計學意義（P<0.05）;且A組患兒住院時間明顯短于B組患兒， 差異有統計學意義（P<0.05）。A組重癥HFMD患兒， 入組時危重型1例;重型3例， 在治療過程中1例病情進展為危重型（發生肺出血）， 經搶救病情很快穩定。B組患兒， 入組時重型 3例， 其中1例患兒出現心功能不全， 經積極搶救病情穩定好轉， 1例出現腦功能障礙經積極治療亦痊愈出院。A、B組患兒最終經治療均順利痊愈出院。1例腦炎患兒出院時留有局部肢體障礙， 轉入康復科。見表5。

3 討論

手足口病是主要由于CA16、EV71等腸道病毒通過消化道、呼吸道和接觸傳播等侵入兒童機體， 從而引發兒童機體內平衡紊亂及系列炎癥反應的急性傳染病[1]。根據《手足口病診療指南（2013 年版）》[2]及《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識[3]， 多數手足口病患兒病情輕微， 經對癥治療病情很快會痊愈。極少數患兒病情加重， 出現神經源性肺水腫、腦干腦炎以及循環衰竭等[4] 從而導致患兒死亡。

手足口病的治療多以抗病毒、脫水降顱壓、應用血管活性藥物、靜脈注射人免疫球蛋白、酌情應用糖皮質激素、必要時機械通氣等對癥支持治療為主。其中人血丙種球蛋白對重癥手足口病患兒的救治得到廣泛應用[3]， 效果明顯， 但是往往其治療效果很難有量化指標進行效果評估用以指導臨床治療。本文試圖探索以人血丙種球蛋白對重癥手足口病患兒治療前后血清BNP、NSE的變化與病情轉歸。

血清BNP、NSE均是人體活性物質， 可作為手足口病重癥患兒繼發病毒性腦炎的診斷指標之一， 有研究認為可以BNP>18.93 μg/L和NSE>17.23 μg/L作為手足口病患兒并發腦炎的臨界值， 兩者數值與手足口病患兒病情密切相關[5]。

BNP是一種由32個氨基酸殘基組成的多肽， 日本學者Sudoh1988年從豬腦中首先分離發現， 廣泛分布于心、肺、腎等其他部位， 具有排鈉利尿、擴血管、抑制交感神經以減輕腦水腫和降低顱內壓的作用。BNP在多種疾病中均發揮重要作用， 但目前對于BNP與手足口病的研究較少。神經源性肺水腫、腦干腦炎以及循環衰竭等是危重癥手足口病死亡的主要原因。手足口病患兒并發腦炎后導致腦干延髓損傷， BNP進入血液發揮調節腦血管功能的作用[6];另外， 腦炎發生后， 自主神經調節功能出現異常， 自主神經系統過度興奮， 造成機體血管收縮， 心臟負荷增加導致神經源性肺水腫， 從而引起心臟釋放BNP[7]。重癥手足口病患兒并發的神經源性肺水腫[8]， 其發生機制尚未完全清楚， 其可能機制[9]為交感神經過度興奮引起兒茶酚胺大量釋放， 大量腎上腺素及其他應激激素分泌， 使外周血管處于持續收縮狀態， 體循環阻力增加， 左室負荷增大， BNP升高明顯、心臟指數（CI）降低， 從而造成患兒心功能不全。其中BNP是心功能不全的重要指標[9]。目前血清 BNP檢測已作為心力衰竭臨床診斷及預后判斷的指標 [10]。重癥手足口病患兒無論是并發腦炎或者是神經源性肺水腫均將導致血清BNP異常增高。

NSE是一種催化α-磷酸甘油酸形成高能化合物磷酸烯醇式丙酮酸的酶， 在糖酵解中起作關鍵性的作用， 烯醇化酶γ的型定位于神經元之中， 其烯醇化酶將以NSE的形式展現。NSE多數存在于人體的神經元中， 在人體中NSE與細胞內肌幼蛋白相分離， 進入腦脊液中， 但含量極低;當神經元出現病變時， NSE將會從胞漿中脫離出來， 通過腦脊液-腦屏障和血-腦屏障進入到人體腦脊液和血液中， 這時腦脊液和NSE水平將會發生變化， 可以通過這種指標的變動， 對患者腦損傷的程度進行判定[11]。NSE與腦損傷程度呈正相關， 是可以反映腦損傷及其嚴重程度的特異性指標 [12]。當手足口病病毒通過血-腦屏障侵犯人腦實質， 腦神經細胞出現炎癥、水腫、壞死等現象， 致使胞漿內NSE釋放入腦脊液和血液中。當神經細胞因外界因素損傷時， NSE通過受損胞膜進入血液或腦脊液， 血液中NSE水平與腦損傷程度及疾病預后存在密切關系[13， 14]。通過NSE濃度變化可以反應出手足口病腦炎患兒腦細胞的損傷程度以及恢復情況[5]， 在了解病情的發展和轉歸中具有重要意義。

人血丙種球蛋白對重型手足口病患兒的有較好的治療效果， 近年來， 國內外文獻報道較多。丙種球蛋白具有廣譜的抗菌抗病毒作用， 其具有免疫替代和調節的雙重作用， 可增加血液中抗體水平， 提高機體免疫力[15]， 還可提供大量特異性抗體， 調節淋巴細胞免疫功能， 并通過阻斷免疫病理損傷、抑制炎性介質釋放， 從而減輕炎癥反應 [16];同時大劑量丙種球蛋白具有提高血漿膠體滲透壓從而降低顱內壓、抗驚厥的作用 [17]， 還可以抗氧自由基， 減少對細胞膜和溶酶體升高的損害， 改善腦循環， 抑制患兒神經元的特異性活動， 促進患兒腦損傷的恢復， 降低后遺癥發生。本研究中， 治療前， A、B組的BNP、NSE水平均明顯高于C組， 差異有統計學意義（P<0.05）。說明重癥手足口病導致患兒血清BNP、NSE均有不同程度升高;予以對癥治療后， A組治療后BNP、NSE均低于治療前， 差異有統計學意義（P<0.05）;B組治療后BNP、NSE均低于治療前， 差異有統計學意義（P<0.05）;A組BNP、NSE下降較B組更顯著， 差異有統計學意義， （P<0.05）;且A組患兒住院時間明顯短于B組患兒， 差異有統計學意義（P<0.05）。說明丙種球蛋白治療患兒可較早控制病情， 從而改善重癥手足口病患兒預后。

綜上所述， 以BNP、NSE作為丙種球蛋白對重癥手足口病患兒治療效果的檢測指標， 判斷患兒病情轉歸以及指導臨床治療， 方便、快速而準確。當然， 當前臨床對丙種球蛋白的用藥時機仍存在爭議， 尚未明確丙種球蛋白的最佳用藥劑量， 仍需進一步研究分析。

參考文獻

[1] 趙秋劍. 靜脈注射丙種球蛋白改善小兒重癥手足口病炎性因子水平的作用. 檢驗醫學與臨床， 2016， 13（8）：1063-1064.

[2] 中華人民共和國衛生部. 手足口病診療指南（2010年版）. 國際呼吸雜志 ， 2010， 30（24）：1473-1475.

[3] 衛生部手足口病臨床專家組. 腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識. 中華兒科雜志， 2011， 49（9）：675-678.

[4] Qiu J， Lu X， Liu X， et al. Derivation and validation of a mortality risk score for severe hand， foot and mouth disease in China. Sci Rep， 2017， 7（1）：3371.

[5] 謝博， 李瑞， 王姍姍， 等. 血清BNP、NSE及VCAM-1對手足口病患兒并發腦炎的診斷價值. 中國實驗診斷學， 2019， 23（1）：22-25.

[6] 孟衛霞， 黃莉芬. 缺氧缺血性腦病患兒血流動力學及血清神經生長因子 、髓磷脂堿性蛋白、腦鈉肽水平變化. 中國臨床醫生雜志 ， 2017， 45（2）：100.

[7] 廖亦男， 羅如平， 劉靜. 血清腦鈉肽及心肌酶譜對手足口病并腦炎患兒的診斷意義. 實用預防醫學， 2014， 21（12）：1513.

[8] Chang LY， Hsia SH， Wu CT， et al. Outcome of enterovirus 71 infections with or without stage-based management： 1998 to 2002. PediatrInfect Dis J， 2004， 23（4）：327-332.

[9] 王美芬， 杜曾慶， 陳韜， 等. 不同危重程度手足口病患兒兒茶酚胺、S-100 蛋白和 D- 乳酸水平變化的研究. 中華傳染病雜志， 2016， 34（5）：302-303.

[10] Vaduganathan M， Claggett B， Packer M， et al. Natriuretic peptides as biomarkers of treatment response in clinical trials of heart failure. JACC Heart Fail， 2018， 6（7）： 564-569.

[11] Kim BJ， Kim YJ， Ahn SH， et al. The second elevation of neuron- specific enolase peak after ischemic stroke is asociated with hemorhagic transformation. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2014， 23（9）：2437.

[12] Sdakovic V. Neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and Plasma of patients with acute ischemic brain disease. Med Pregl， 2003， 56（7/8）：326-332.

[13] 熊燚， 王健， 魏笛， 等. 血清神經特異性烯醇化酶與C反應蛋白對手足口病并發腦炎患兒的早期診斷價值. 重慶醫學， 2016， 45（21）：2926， 2932.

[14] 李晶， 劉瑞海， 單若冰. 血清S100B蛋白和神經元特異性烯醇化酶預測手足口病嚴重程度的價值. 中國當代兒科雜志， 2017， 19（2）：182.

[15] 熊燕. 早期靜注人免疫球蛋白治療重癥手足口病的臨床研究. 中國現代醫生， 2012， 50（8）：134-135.

[16] 陳欽中. 丙種球蛋白治療重癥手足口病臨床觀察. 河北醫藥， 2011， 33（23）：3591-3592.

[17] 曹躍增， 冉鵬飛， 高飛. 大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白治療手足口病重癥并發腦炎的療效. 中國實用神經疾病雜志， 2011， 14（5）：79-80.

[收稿日期：2019-10-29]