利奈唑胺治療醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效與安全性

王月

【摘要】 目的 分析利奈唑胺治療醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎的療效與安全性。方法 80例醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者， 根據(jù)治療方法不同分為利奈唑胺組和萬(wàn)古霉素組， 各40例。兩組患者均給予止咳、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療， 利奈唑胺組給予利奈唑胺注射液治療， 萬(wàn)古霉素組給予注射用鹽酸萬(wàn)古霉素治療。比較兩組患者細(xì)菌清除率、臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 利奈唑胺組病菌清除率為90.00%、治療總有效率為95.00%高于萬(wàn)古霉素組的60.00%、77.50%， 不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%低于萬(wàn)古霉素組的25.00%， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 相比于萬(wàn)古霉素， 利奈唑胺治療醫(yī)院獲得性MRSA肺炎更具療效及安全性?xún)?yōu)勢(shì)， 適合作為首選推廣藥物。

【關(guān)鍵詞】 醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎;利奈唑胺;萬(wàn)古霉素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.064

MRSA肺炎是一種危及生命的呼吸道疾病， 屬于MRSA感染中比較常見(jiàn)的嚴(yán)重性感染。相較于其他獲得性肺炎， 醫(yī)院獲得性MRSA肺炎會(huì)直接延長(zhǎng)住院時(shí)間， 增加患者治療費(fèi)用。由于醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者存在不同程度的肝、腎功能損害及骨髓移植等并發(fā)癥， 因此選擇抗菌藥物上多傾向于低毒、不良反應(yīng)少的藥物。萬(wàn)古霉素、利奈唑胺被認(rèn)為是目前治療醫(yī)院獲得性MRSA肺炎感染的主要藥物[1]。本研究比較兩種藥物對(duì)于治療醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的綜合效果及安全性， 旨在為臨床合理用藥提供建議。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2018年7月～2019年6月收治的80例醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者， 按照治療方法不同分為利奈唑胺組和萬(wàn)古霉素組， 各40例。利奈唑胺組男24例， 女16例;年齡24～68歲， 平均年齡（50.46±8.83）歲;急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ評(píng)分）11～32分， 平均APACHE-Ⅱ評(píng)分（20.41±4.22）分。萬(wàn)古霉素組男22例， 女18例;年齡25～70歲， 平均年齡（51.33±8.78）歲;APACHE-Ⅱ評(píng)分11～34分， 平均APACHE-Ⅱ評(píng)分（21.36±4.23）分。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。所有患者均經(jīng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)診斷及痰培養(yǎng)確診， 排除對(duì)利奈唑胺或萬(wàn)古霉素過(guò)敏。

1. 2 方法 兩組患者均給予止咳、化痰、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療， 利奈唑胺組給予利奈唑胺注射液（Fresenius Kabi Norge AS， H20110312）靜脈滴注治療， 600 mg/12 h。萬(wàn)古霉素組采用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20033366）靜脈滴注治療， 2 g/d， 1 g/12 h， 臨用前先用10 ml注射用水溶解0.5 g， 再混合100 ml 0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋?zhuān)?給藥時(shí)間>1 h/次。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者細(xì)菌清除率， 臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。①依據(jù)病原菌清除、病原菌未清除、再感染作為評(píng)定細(xì)菌檢查結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。②不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、腎功能異常、血小板異常、白細(xì)胞異常。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、細(xì)菌檢查結(jié)束顯示均恢復(fù)正常;顯效：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及細(xì)菌檢查4項(xiàng)指標(biāo)中其中有1項(xiàng)沒(méi)有恢復(fù)正常;有效：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及細(xì)菌檢查四項(xiàng)指標(biāo)中至少1項(xiàng)未恢復(fù)正常;無(wú)效：病情無(wú)改善或趨于嚴(yán)重。總有效率=（治愈+有效+顯效）/總例數(shù)×100%。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者病菌清除率比較 利奈唑胺組病菌清除率高于萬(wàn)古霉素組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患者臨床療效比較 利奈唑胺組治療總有效率高于萬(wàn)古霉素組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率低于萬(wàn)古霉素組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

在我國(guó)， MRSA肺炎多為醫(yī)院獲得性， 相關(guān)報(bào)道顯示， MRSA在醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生率高達(dá)22.9%。與金黃色葡萄球菌引起的肺炎相比， 醫(yī)院獲得性MRSA肺炎會(huì)直接延長(zhǎng)重癥肺炎患者的機(jī)械通氣時(shí)間， 導(dǎo)致28 d病死率顯著增加[2]。相關(guān)學(xué)者研究證實(shí)， 對(duì)48例年齡≥65歲的老年醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者進(jìn)行回顧性分析， 結(jié)果培養(yǎng)出的MRSA對(duì)所有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥， 僅對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、呋喃妥因等抗菌藥物敏感[3]。目前， 上述藥物也成為當(dāng)前治療醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者的主流藥物。

利奈唑胺屬于人工合成的小分子唑烷酮類(lèi)抗生素， 是當(dāng)前抗MRSA的熱門(mén)藥物， 其能通過(guò)與其他抗菌藥物不同作用機(jī)制來(lái)抑制蛋白質(zhì)合成， 不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性， 通過(guò)抑制mRNA與核糖體連接， 最終形成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的目的。此外， 利奈唑胺與其他抗菌藥物不容易形成交叉耐藥性， 這與其作用部位有關(guān)[4]。研究證實(shí)， 利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用， 對(duì)耐藥菌株也顯示了強(qiáng)大的抗菌活性， 對(duì)治療MRSA具有較為滿意的臨床療效。一則體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 利奈唑胺對(duì)幾乎全部的致病性革蘭陽(yáng)性菌、分枝桿菌、非典型病原體及革蘭陽(yáng)性厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌活性， 同時(shí)體外藥敏試驗(yàn)還顯示， 包括MRSA、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌均對(duì)利奈唑胺100%的敏感[5]。目前， 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的利奈唑胺適應(yīng)證就包括醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎等。大量臨床實(shí)踐中， 利奈唑胺被用于糖肽類(lèi)抗菌藥物無(wú)效或無(wú)法耐受糖肽類(lèi)抗菌藥物治療的MRSA感染[6]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示[7]， 利奈唑胺對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌和場(chǎng)球菌等細(xì)菌清除率要高于糖肽類(lèi)抗菌藥物， 對(duì)MRSA清除率也明顯高于糖肽類(lèi)抗菌藥物。可見(jiàn)利奈唑胺對(duì)MRSA、中度耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌所致的感染均有良好的效果。

萬(wàn)古霉素也是治療MRSA長(zhǎng)期依賴(lài)的藥物， 其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有著很好的抑制效果， 其中包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌等。體外實(shí)驗(yàn)表明， 比較常見(jiàn)的乳桿菌屬、梭狀桿菌屬等對(duì)萬(wàn)古霉素比較敏感， 但對(duì)革蘭氏陰性桿菌、分枝桿菌無(wú)效[8]。此外， 隨著對(duì)于萬(wàn)古霉素耐藥性研究的不斷深入， 中介耐藥金黃色葡萄球菌、異質(zhì)性萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性大為降低， 因此對(duì)于萬(wàn)古霉素的使用日漸趨于謹(jǐn)慎。時(shí)間-殺菌曲線研究表明， 利奈唑胺是葡萄球菌、腸球菌抑菌劑， 對(duì)多重耐藥的MRSA效果良好。研究顯示[9]， 較萬(wàn)古霉素， 利奈唑胺對(duì)MRSA的細(xì)菌清除率提高37.6%， 患者生存率提高22.4%。岳冀蓉等[10]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析結(jié)果顯示利奈唑胺治愈率高于萬(wàn)古霉素。

藥物安全性也是抗菌藥物必須高度關(guān)注的問(wèn)題。利奈唑胺、萬(wàn)古霉素均會(huì)引起各種不良反應(yīng)。不過(guò)大量文獻(xiàn)報(bào)道， 利奈唑胺的血小板異常發(fā)生率較低， 且為可逆， 不會(huì)影響治療的連續(xù)性。相比之下萬(wàn)古霉素引發(fā)腎功能損害的比例相對(duì)較高， 接近5%， 原因與其半衰期長(zhǎng)有關(guān)。萬(wàn)古霉素患者有時(shí)合并使用頭孢菌素、氨基糖苷類(lèi)等藥物， 會(huì)導(dǎo)致腎毒性進(jìn)一步增加。本次研究中， 利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率低于萬(wàn)古霉素組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述， 利奈唑胺對(duì)于醫(yī)院獲得性MRSA肺炎相對(duì)更安全。但需要提醒的是利奈唑胺價(jià)格昂貴， 且用藥注意事項(xiàng)多， 因此在考慮療效、安全性的同時(shí)， 也需要結(jié)合用藥成本、用藥復(fù)雜性等因素綜合選擇藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] 昂朝海. 萬(wàn)古霉素與利奈唑胺在MRSA所致菌血癥中的療效及安全性. 實(shí)用藥物與臨床， 2018， 21（8）：908-912.

[2] 王芳， 高鳳娟， 蔣敏， 等. 重癥肺炎病原菌分布及耐藥性分析. 臨床軍醫(yī)雜志， 2017， 45（11）：1196-1198.

[3] 趙豐瑩. 利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療重癥醫(yī)學(xué)科MRSA肺部感染的療效及安全性評(píng)價(jià). 臨床肺科雜志， 2017， 22（4）：695-698.

[4] 鐘玲， 邵華， 陳燕， 等. 利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥的研究進(jìn)展. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2018， 23（10）：1196-1200.

[5] 陳彩萍. 利奈唑胺對(duì)肺結(jié)核患者繼發(fā)肺部革蘭陽(yáng)性球菌感染的臨床療效與安全性評(píng)價(jià). 抗感染藥學(xué)， 2018， 15（9）：1511-1514.

[6] 李華. 利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性肺部感染的臨床效果觀察. 交通醫(yī)學(xué)， 2018， 32（2）：157-158， 162.

[7] 梁蓓蓓， 倪文濤， 王瑾. 替考拉寧與萬(wàn)古霉素治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染的臨床療效和安全性對(duì)比的Meta分析. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2017， 33（2）：176-180.

[8] 董濤， 吳倩. 萬(wàn)古霉素和利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的療效和安全性比較. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志， 2018， 46（10）：1187-1189.

[9] 黃進(jìn)， 劉娟. 利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎及其對(duì)血清炎性因子的影響. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2018， 15（2）：79-82.

[10] 岳冀蓉， 房晨鸝. 利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療革蘭氏陽(yáng)性菌血癥效果比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià). 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 19（6）：646-651.

[收稿日期：2019-10-17]