5-羥色胺再攝取抑制劑在缺血性腦卒中中的應用及機制研究進展

李策，張備，白玉龍

復旦大學附屬華山醫院康復醫學科，上海市200040

腦卒中是導致永久殘疾的主要原因之一，其中腦梗死占80%。現有的神經保護藥物并不能有效減輕腦缺血損傷[1]。組織纖溶酶原激活物被認為是目前最有效的減輕腦缺血損傷的藥物，但其有限的治療時間窗使得只有少數患者能夠得到及時治療。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑(serotonin selective reuptake inhibitors,SSRⅠs)是治療抑郁和焦慮的一線藥物。氟西汀被認為是改善腦卒中后抑郁的有效藥。近年的臨床研究發現[2]，這些藥物在促進腦卒中后神經再生、神經可塑性和神經功能恢復中具有顯著的效果。SSRⅠs在多種神經系統疾病中可以產生保護作用。增加內源性5-HT的釋放與行為運動的增加有關[3]。氟西汀在急性期可通過阻斷離子通道，增強能量代謝，釋放神經營養因子產生神經保護作用；在腦卒中康復過程中，通過神經營養因子改善腦可塑性，促進功能恢復[4]。

1 臨床應用

1.1 改善卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)

至少1/3腦卒中患者會發生PSD[5]。PSD延緩運動功能恢復，增加死亡率[6]。氟西汀促進腦卒中后的恢復可能得益于抑郁的減輕[7]，因為抑郁與不良預后相關，也會加重殘疾和住院時間[8]。

1.2 改善運動功能

近年來，關于SSRⅠs改善腦卒中后運動功能的研究逐漸增多。FLAME試驗入組113例腦梗死后5～10 d患者，量表篩查排除存在抑郁的患者，Fugl-Meyer評定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)評分發現，服用氟西汀3個月后，腦梗死患者運動功能較服用安慰劑的患者明顯提高[9]。該項研究未進行后續隨訪，不清楚是否會有持續性運動功能改善。Mead等[10]的Meta分析顯示，應用多種5-HT激活類藥物(氟西汀、西普酞蘭、依他普侖、舍曲林、帕羅西汀)，伴或不伴抑郁的腦卒中患者運動功能和損傷程度都有所改善，伴有抑郁的患者更加明顯；SSRⅠs類藥物的應用也與減少患者對看護者依賴性有關。但試驗存在很大異質性和方法的局限性。非抑郁患者長期應用氟西汀對運動功能改善與安慰劑并無顯著性差異[11]。健康人每天服用氟西汀20 mg，對運動執行并無影響，但會對皮層興奮性產生使用依賴性增強效果[12]。矛盾的結果可能與臨床試驗設計、樣本量、統計分析方法有關，還需進一步規范的大樣本臨床試驗證實。

20%接受抗抑郁藥物(主要是SSRⅠs)治療的腦出血患者，住院期間功能恢復較快，但出院后功能恢復會更慢，研究者認為這是由于20.4%患者出院后沒有繼續服用SSRⅠs所致[13]，但也有可能SSRⅠs對腦出血后運動功能的恢復不利。

2 改善腦卒中后運動功能的機制

2.1 激活患側皮層

功能磁共振成像發現[7]，腦卒中患者應用少量氟西汀可以表現出使用依賴性患側皮層激活，改善手指敲擊試驗的表現，增加抓握強度。患側敏感化/健側抑制調節也是SSRⅠs促進腦卒中后運動功能恢復的機制之一，此外還有皮層重組和M1定位投射的改變[14]。動物實驗表明，氟西汀能促進神經保護和神經再生作用蛋白的表達，減輕腦缺血后損傷，抑制腦卒中后健側腦區高興奮性和減輕炎癥[15-16]。對運動功能損傷的腦卒中患者，氟西汀可以增強患側前運動皮層興奮性，降低健側半球興奮性。如果在腦前肢區缺血后1 d開始訓練，小鼠的抓握能力可以完全恢復；如果延遲7 d訓練，則恢復不完全；但如果在缺血后24 h內服用氟西汀，即使延遲7 d進行訓練，抓握能力也可以完全恢復[17]。氟西汀可以最大程度維持對訓練的反應性，機制可能涉及減少健側運動前皮層抑制性中間神經元的表達，改善雙側大腦半球對運動控制的不平衡，而不是通過影響梗死體積或細胞死亡發揮作用。氟西汀可以減輕3-硝基丙酸誘導的急性缺血性腦卒中，低劑量(每天2.5 mg/kg)比高劑量(每天10 mg/kg)更有效[18]。單次給予帕羅西汀可以提高運動功能，誘導前感覺運動皮層的高興奮性[19]。長時間給予帕羅西汀(20 mg/d，共30 d)可導致前感覺運動皮層興奮性降低，但仍可以提高運動能力[20]。

2.2 5-HT及其受體

服用單劑量SSRⅠs可以增加基底節、丘腦、下丘腦、黑質、海馬背側、視皮層、聽皮層和頂葉皮層細胞外5-HT水平。腦卒中患者服用氟西汀20 mg，可增加偏癱側上肢主動肌和拮抗肌的活動，可能是5-HT對大腦和脊髓的廣泛影響[21]。氟西汀發揮神經保護作用通過5-HT1/2受體依賴性途徑[22]。但抑制5-HT1和5-HT2受體并不影響氟西汀抑制白細胞介素(interleukin,ⅠL)-1β誘導的前運動皮層神經元凋亡的效果，氟西汀的神經保護作用可能并不完全通過5-HT1/2受體[23]。

2.3 自主神經系統

SSRⅠs可調節腦血流，調節腎上腺素能神經系統功能[24]。急性期外周給予SSRⅠs(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林)，可以抑制交感神經興奮性，引起心臟自主神經功能改變，造成這種現象的原因很可能是通過中樞機制[25]。但目前并不清楚SSRⅠs誘導中樞交感神經抑制和心血管自主神經功能的改變是否與人類腦卒中后功能的恢復和預防心血管事件再發有關[24]。

2.4 信號通路和神經營養因子

小鼠短暫性腦缺血術后1 h和12 h后，腹腔注射氟西汀40 mg/kg可以減輕神經缺損和神經凋亡，抑制ⅠL-1β、Bax和p53的表達，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的水平[23]。氟西汀可誘導海馬齒狀回血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達，應用VEGF抑制劑可以消除SSRⅠs的效果[26]。服用抗抑郁藥物的患者，血清中存在高水平VEGF[27]。SSRⅠs還可促進海馬區神經細胞增生和神經營養因子表達[28]。這種SSRⅠs誘導的海馬神經營養因子和抗抑郁因子的表達與對小鼠行為的有益影響相關。SSRⅠs介導的神經細胞增生有助于腦缺血后結構和功能的恢復，新生神經元可以從生成的腦區遷移到受損腦區[29-30]。長期應用氟西汀可以上調腦內環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMPresponsive element-binding protein,CREB)水平和磷酸化水平[31]。CREB是一種轉錄因子，促進細胞存活、能量代謝和再生相關的基因表達[32]。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是受CREB調節的蛋白之一。氟西汀可以增加BDNF的水平[33]，還可以通過調節低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor-1α,HⅠF-1α)和血紅素氧合酶-1(heme oxygense-1,HO-1)表達[15,24]，保護低氧導致的腦組織損傷。氟西汀促進運動功能恢復還可能通過增加突觸間隙神經遞質的含量，增強信息傳輸，進而引起谷氨酸興奮性輸入增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，引起細胞內連鎖反應事件[34]。

2.5 舒張腦內小動脈

氟西汀可引起腦缺血大鼠腦表面小動脈直接、快速有力的舒張，并恢復血栓性小動脈血流；該作用與5-HT無關，對阿托品和一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲基酯敏感，提示可能通過毒蕈堿樣受體和NO受體發揮作用。氟西汀使培養的腦內皮細胞內Ca2+水平升高，并介導NO釋放，增強內皮一氧化氮合酶(endothelial nitric-oxide synthase,eNOS)和熱休克蛋白(heat shock proteins,HSP)90水平，促進HSP90-eNOS相互作用[35]。

2.6 抑制炎癥因子

大鼠腦缺血后8～10 d注射氟西汀20 mg/kg共10 d，可以減輕炎癥，降低神經元丟失，促進大鼠存活和神經功能恢復，增強神經再生；在不減少成熟神經元數量的前提下，阻止海馬齒狀回早期神經干細胞病理性募集[36]。氟西汀可以抑制腦缺血大鼠炎癥凋亡因子水平，防止腦細胞存活必需的有機胺類丟失[37]。大腦中動脈栓塞大鼠靜脈給予氟西汀可以減低腦梗死體積，減輕神經功能缺損，機制可能是抑制小膠質細胞激活和中性粒細胞滲透[16]。小膠質細胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸，是神經存活研究中最重要的因子。氟西汀可以降低脂多糖誘導的小膠質細胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸，氧糖剝奪的皮層神經元與氟西汀預處理的脂多糖激活小膠質細胞共培養，發現皮層神經元有更高的存活率[38]。SSRⅠs可通過抑制小膠質細胞和中性粒細胞減輕炎癥，保護缺血神經元[10]。

2.7 促進神經元再生

小鼠局灶性腦缺血后予氟西汀10 mg/kg治療4周后，促進新生細胞在缺血海馬中的存活，空間記憶損傷減輕；阻斷氟西汀對缺血引起的空間認知障礙的有益作用會干擾海馬神經細胞的再生[39]。成年腦缺血大鼠長時間(14～28 d)予氟西汀治療與短時間(1～5 d)相比，有助于增加海馬神經元數量，SSRⅠs增加神經再生的作用與SSRⅠs發揮抗抑郁效果并行[40-41]。大鼠腦卒中1周后予氟西汀治療，發現腦室下區和齒狀回神經干細胞數量增多，增加齒狀回新生細胞樹突的復雜性；但不影響新生細胞的存活和分化，對腦卒中后感覺運動功能恢復并沒有明顯影響[42]。另一項研究顯示[43]，腦卒中后持續氟西汀治療對細胞增生沒有影響，但可以增強海馬區新生神經元的存活。持續氟西汀治療并不能逆轉年齡因素對齒狀回細胞增生的干擾，盡管氟西汀可以增強腦卒中大鼠齒狀回神經再生，但與行為學恢復效果并不一致[44]。矛盾結果可能與氟西汀的劑量、給藥方法或動物品種有關，尚需進一步研究驗證。

正常大鼠給予氟西汀、辛伐他汀和抗壞血酸，可以顯著增加神經再生(19倍)，單獨應用氟西汀的效果則是對照組的10倍。大鼠腦卒中20～28 h后予氟西汀、辛伐他汀和抗壞血酸藥物治療，31 d后，大鼠神經功能明顯提高[45]。這三種藥物的聯合使用已被授予專利。與物理治療相比，氟西汀與辛伐他汀聯合應用對促進腦缺血大鼠功能恢復有輕微優勢。

SSRⅠs可以激活神經元、星形膠質細胞和浦肯野細胞表面的5-HT2B受體[46]。星形膠質細胞在腦神經元的代謝過程中起主要作用，氟西汀通過作用于5-HT2B受體增強這種代謝過程[47]；缺少5-HT2B受體，氟西汀增強神經再生的效果消失[48]。

但也有研究提出不同觀點。大鼠局灶性腦缺血后，與未治療的大鼠相比，氟西汀治療4周功能恢復的程度不變[49]。氟西汀在腦缺血7 d前和28 d內對大鼠感覺運動恢復無影響[50]。尚需進一步試驗進行驗證。

3 預防腦卒中再發

腦梗死后1年內的再發生率約12%，5年內再發生率增加到30%左右[51]，導致更加嚴重的殘疾和更高的死亡率。降低腦缺血的再發生率顯得十分重要。急性腦梗死患者氟西汀治療90 d，患者收縮壓、血總膽固醇、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白含量明顯降低；隨訪3年，腦梗死再發率降低[52]。另一項研究也發現[53]，應用SSRⅠs的腦卒中患者具有更低的再發風險。

4 潛在風險

SSRⅠs最常見的不良反應是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、焦慮、失眠、躁狂、頭痛、頭暈、疲勞、震顫、錐體外系癥狀、口干、出汗、體質量減輕或增加、性功能障礙和皮膚反應[54]。氟西汀可降低癲癇發生閾值，增加腦卒中后癲癇發生的頻率[55]。SSRⅠs與癲癇發作、胃腸道反應和出血、低鈉血癥有關，主要發生在治療的前4周[10,53]。其他潛在的副作用包括心電圖改變(QTc間期延長)、血清素綜合征。建議腦卒中后在有限的時間內服用SSRⅠ類藥物[56]。氟西汀治療可以產生輕微的一過性體質量下降。服用氟西汀40 mg/d，持續16 d，常規飲食與高脂飲食的攝入量分別減少18.5%和14.3%[57]。腦卒中患者服用氟西汀10～40 mg/d持續12周，平均體質量下降6.8 kg[11]。我們目前的研究也發現，大鼠腦缺血后予氟西汀治療，體質量明顯低于對照組(未發表)。SSRⅠs對存在心臟疾病或急性冠脈綜合征患者的影響有爭議，因為它們既有可能通過抑制血小板聚集而改善心臟疾病預后，又有可能通過增加出血或心律失常的風險而惡化預后[58]。

5 小結

同一種抗抑郁藥會對不同腦區產生不同的調節效果，與給藥劑量、給藥方法和給藥時間有關。對SSRⅠs改善運動功能的機制研究較多，但目前尚無統一的定論。SSRⅠs治療能否改善腦卒中后運動功能目前尚存在不同觀點。基于現有研究，我們認為，至少短期內，SSRⅠs對促進腦卒中后運動功能的恢復有益。目前一個針對該問題的多中心、平行、大樣本、隨機對照臨床試驗正在全球范圍內進行，英國的FOCUS試驗將于2018年底完成患者入組和隨訪，澳大利亞和越南的AFFⅠNⅠTY試驗以及瑞典的EFFECTS試驗預計將于2020年完成患者入組和隨訪，相關研究結果將分別進行獨立分析和薈萃分析后發表。這三項研究有望為氟西汀在腦卒中后運動功能康復中的作用提供最準確的數據[59]。