阻塞性睡眠呼吸暫停與腦卒中相關性的研究進展

陳敬綿，李宗軍，李培蘭，張通

中國康復研究中心北京博愛醫院，北京市100068

腦卒中分為缺血性和出血性兩種，85%為大腦特定區域因腦血流暫時或永久性減低而導致的缺血性腦卒中[1]。腦組織缺血繼發血腦屏障破壞可誘發炎癥反應、氧化應激反應、興奮毒性和細胞凋亡等一系列病理生理改變[2]。出血性腦卒中的后遺癥與缺血性腦卒中相似，伴有病灶周圍腦組織受壓損傷，蛛網膜下腔出血患者還會伴隨血液細胞毒性作用和血管痙攣損傷[1]。

睡眠呼吸暫停(sleep apnea,SA)是指在睡眠過程中，因上氣道部分或完全梗阻和/或呼吸中樞抑制，導致呼吸中斷和暫停≥10 s的現象，分為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)、中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)和混合型睡眠呼吸暫停(mixed sleep apnea,MSA)，以OSA最為常見。OSA通常伴有動脈血氧飽和度降低、二氧化碳潴留、酸中毒等病理生理改變，可增加高血壓、房顫、冠心病等心血管疾病的發生風險[3]。大型流行病學調查發現[4]，中度和重度OSA是腦卒中的獨立危險因素。本文對近年關于OSA與腦卒中之間的關聯及相關機制進行綜述。

1 流行病學研究

1.1 OSA的流行病學特點

OSA的嚴重程度由每小時睡眠發生的呼吸暫停和/或低呼吸次數(apnea-hypopnea index,AHⅠ)衡量。夜間睡眠監測平均每小時≥5個事件可被診為OSA，其中AHⅠ5～＜15為輕度，15～＜ 30為中度，≥30為重度[5]。

Bixler等[6]的流行病學研究估計，有癥狀的OSA在女性中的患病率為1%～2%，在男性中為2%～4%。無論是否有癥狀，9%的女性和24%的男性發現支持OSA的多導睡眠圖證據，OSA的患病率在絕經后女性和老年人中偏高[7]。在過去的20余年里，超重和肥胖患病率的增加導致OSA發病率上升。Kushida等[8]的研究表明，60%～90%的OSA患者體質量指數(body mass index,BMⅠ)≥ 28 kg/m2，BMⅠ≥ 28 kg/m2預測OSA的敏感性為93%，特異性為74%。體質量每增加10%，未來4年患中至重度OSA的風險增加6倍[9]。隨著我國生活水平的提高及生活壓力的增加，肥胖、酗酒、吸煙等相關高危因素增加，OSA發病率升高。一項回顧性分析表明[10]，OSA患病率呈逐年上升趨勢，患病高峰主要集中在40～69歲，男性居多，同時還隨年齡增加而增加。并不是所有的OSA都與超重或肥胖有關，顱面部特征、氣道解剖和遺傳學改變都可能增加睡眠期間發生呼吸異常的可能。

1.2 OSA增加腦卒中風險的流行病學證據

一項長達10年的前瞻性隊列研究發現[11]，OSA與腦卒中和全因死亡的發生相關(RR=2.24,P=0.004)；在對年齡、性別、種族、吸煙狀況、飲酒狀況、BMⅠ，以及有無糖尿病、高脂血癥、房顫和高血壓進行調整后，OSA與腦卒中或死亡的關聯仍有顯著性(RR=1.97,P=0.01)，證實OSA增加腦卒中的風險，這種影響獨立于包括高血壓在內的其他腦卒中危險因素。越來越多的觀察性研究證實OSA是腦卒中的危險因素[12-14]。

出血性腦卒中約占所有類型腦卒中的10%～20%，Pawar等[15]認為，OSA也可致出血性腦卒中，機制尚不明確，可能與OSA誘發高血壓有關。

1.3 腦卒中并發OSA的流行病學特點

腦卒中患者易于并發OSA也被越來越多研究者認可。50%～70%缺血性腦卒中患者發生以OSA為主的睡眠相關呼吸障礙，顯著高于普通人群[16]。Meta分析顯示[17]，OSA(AHⅠ＞10)的患病率波動于34.5%～92.3%(隨機效應患病率為61.9%,95%CⅠ55.3%～68.5%)；嚴重OSA(AHⅠ＞ 30)的患病率為7.7%～50%(隨機效應患病率為30.1%,95%CⅠ23.1%～37%)；男性患病率65.5%，平均患病年齡63.4歲，平均BMⅠ27.8 kg/m2；高齡、高BMⅠ、男性、高血壓和糖尿病為OSA患者并發腦卒中的危險因素；兩項研究發現OSA與住院時間延長有關，一項長期研究報道嚴重的SA與功能不良結局相關。

2 OSA導致腦卒中的病理生理機制

OSA與腦卒中之間的關系復雜，主要與內皮功能紊亂、神經調節異常、代謝異常、腦血流動力學改變、高凝狀態、晝夜節律，以及導致高血壓、動脈粥樣硬化和心律失常等卒中相關危險因素相關。

2.1 內皮功能紊亂

血管內皮損傷是OSA致腦卒中的原因之一。生理狀態下，血管內皮通過自分泌、內分泌和旁分泌三種途徑分泌一系列血管活性物質，調節血管緊張性，抗血栓形成，抑制平滑肌細胞增殖和血管壁炎癥反應等。當血管內皮受到有害因素損傷后，舒血管因子釋放減少，縮血管因子增多，打破血管穩態，導致一系列心血管事件的發生。

2.2 炎癥反應和氧化應激反應

OSA患者夜間低氧和高碳酸血癥可促使多種炎癥因子釋放，如白細胞介素(interleukin,ⅠL)-1、ⅠL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)以及超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)等，ⅠL-1又可促進其他炎性介質產生，調節ⅠL-6和TNF-α生成。多元回歸分析提示，hsCRP與AHⅠ呈正相關[18]，體內hsCRP升高提示存在慢性炎癥活動。

ⅠL-6可增加體內活性氧類物質(active oxygen species,ROS)含量，引起氧化應激反應。氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡，導致炎性浸潤，增加蛋白酶分泌，產生大量氧化中間產物，并引起內皮功能紊亂。一方面，氧化應激反應可改變內皮細胞的信號通路傳導，改變基因和蛋白質表達，既激活交感神經又促進炎癥反應，致內皮功能紊亂[19]；另一方面，長期慢性周期性低氧血癥可改變一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的生物活性，減少體內一氧化氮(nitric oxide,NO)濃度，使NO抑制物相對增加，從而導致內皮損傷[1]。

2.3 神經機制

OSA引發間歇性低氧血癥，可使患者交感神經活性升高[20]，這是由睡眠中反復發生呼吸事件和覺醒所致[21]。呼吸暫停/低通氣的反復發作可導致急性缺氧、高碳酸血癥和氣道負壓升高，激活化學感受器，同時導致外周血管反復收縮[22]。交感神經激活水平峰值和動脈壓力峰值，與呼吸暫停終止和睡眠覺醒相一致[23]。頸動脈竇反射重調定也可能導致基礎血壓升高[24]。交感神經過度活躍可能導致腦血管和心血管疾病的風險增加[25]。

2.4 代謝機制

兒茶酚胺增加、睡眠不足[26]等OSA的病理生理特征可能與胰島素抵抗有關[25,27]。OSA與葡萄糖耐受不良之間存在相關性，此關聯與BMⅠ無關[28-29]。胰島素抵抗相關的不良反應可能導致OSA患者發生腦卒中[25]。瘦素抵抗、脂聯素水平降低和腦腸肽水平升高與OSA有關，并可能加速動脈粥樣硬化發展，從而增加腦卒中風險[30-31]。

2.5 腦血流動力學改變

正常腦血管可通過自主調節維持腦血流量相對穩定，但OSA患者夜間周期性低氧和高碳酸血癥，不僅可通過體內二氧化碳分壓使腦血管自主調節功能異常，還可引起腦動脈粥樣硬化、交感神經興奮等，降低腦血管自主調節能力，減少腦血流量而致灌注不足，最終引起局部腦缺血或腦卒中發生[1]。OSA患者夜間反復的呼吸暫停可使胸腔內負壓增高，增加回心血量，使心臟前負荷增加；血壓升高后又使心臟后負荷增加，致心肌收縮力下降，腦血流量隨之減少[1]。

2.6 血液高凝狀態

OSA患者血液高凝狀態是致腦血管惡性事件的重要前提。OSA患者紅細胞增多是長期低氧血癥的結果；慢性炎癥反應可使血漿纖維蛋白原增加，造成血小板聚集和多種凝血因子活性增加[32]，引起血液黏滯度增加，促進血栓形成。OSA患者體內D-二聚體升高，可能與夜間間斷低氧有關[33]。有文獻報道[34]，AHⅠ與凝血酶原時間(prothrombin time,PT)之間存在相關性，中到重度OSA患者可有PT與凝血酶原國際化比值(international normalized ratio,ⅠNR)異常。OSA患者高凝狀態的具體機制尚不明確，有觀點認為可能與交感神經興奮相關，也有證據表明OSA可作為血小板活化和動脈血栓形成的獨立因素。

2.7 晝夜節律

腦卒中的起病時間具有明顯晝夜節律，晝夜節律對心血管事件有影響，血壓控制、睡眠周期、喚醒機制與急性血栓形成之間存在相互作用[35]。OSA患者在睡眠時間(0～6 a.m.)有一個心源性猝死高峰，這與無OSA的患者和一般人群在此期間心源性猝死的發生率最低形成鮮明對比[36]。OSA患者在睡眠過程中發生的多種病理生理機制異常可解釋腦卒中和夜間猝死風險的增加，包括交感神經活動增強、血小板聚集和嚴重心律失常[23,32,37-38]。

2.8 并發其他腦卒中相關危險因素

2.8.1 高血壓

OSA患者高血壓發病率為35%～80%，受OSA嚴重程度影響；約40%～50%高血壓患者并發OSA[39]。機制主要考慮為交感神經興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensinaldosterone system,RAAS)激活、化學感受器敏感性改變和內皮功能受損等[1]。但OSA、高血壓和腦卒中三者之間的關系尚存在爭議，大部分支持證據主要是來自流行病學調查和部分治療效果相關性。

2.8.2 動脈粥樣硬化

OSA患者血管功能異常已經被證實與心血管事件的風險相關[40]，而最常見導致血管功能異常的原因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是腦卒中的危險因素之一。OSA所致的多種炎癥因子釋放并產生慢性炎癥反應，可促進動脈粥樣硬化形成，從而使OSA患者最終發生腦卒中。

OSA患者反復發生缺氧-復氧過程會增加炎性轉錄因子生成，引起ⅠL-6、TNF-α等多種炎癥因子釋放，最終導致動脈粥樣硬化性斑塊形成。炎癥因子hsCRP可進入已經形成的斑塊中，促進其攝取低密度脂蛋白，進一步加劇斑塊形成。血管內皮功能受損是動脈內膜增厚和動脈粥樣硬化形成的重要病理學基礎。ROS等物質可通過氧化應激反應造成血管內皮功能紊亂，從而導致動脈粥樣硬化并誘發腦卒中。OSA并發腦卒中的患者，頸動脈內膜明顯增厚，且與神經功能缺損程度評分、低密度脂蛋白膽固醇、hsCRP和纖維蛋白原水平呈正相關；并發缺血性腦卒中的OSA患者，不穩定斑塊更多[41]。此外，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid protein A,SAA)作為敏感的急性時相炎癥反應因子，在OSA患者中有較高含量。SAA可通過氧化應激反應使基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)生成增加，這種蛋白酶可致斑塊破裂，增加斑塊的不穩定性[42]，引發缺血性腦卒中。

2.8.3 心律失常

OSA可能增加發生房顫(atrial fibrillation,AF)的風險[43]。Javaheri等[44]發現OSA與房顫之間存在相關性，但由于納入的患者均為男性，存在潛在的性別偏倚。Mehra等[45]對比OSA患者和非OSA患者的夜間多導睡眠監測結果，證實OSA患者房顫患病率比非OSA患者高，經過校正性別、年齡、BMⅠ以及并發冠心病等混雜因素，OSA患者房顫的患病率是非OSA患者的4倍(OR=4.02,95%CⅠ1.03～15.74)。越來越多的流行病學研究證實OSA與房顫的關聯，而房顫因其易并發心房附壁血栓，是公認的腦卒中主要危險因素之一；一項前瞻性研究提出[46]，房顫可以是OSA致腦卒中的主要機制。

3 治療的影響

持續正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)是中重度OSA患者的標準治療方法[47]。已有多個研究探討CPAP治療OSA與心血管疾病(包括腦卒中)結局之間的關聯，但證據質量均偏低。Abuzaid等[48]的Meta分析顯示，CPAP并未減少腦卒中發生的風險(RR=1.01,P=0.86)，但亞組分析顯示，每天接受CPAP治療＞4 h的患者，主要心血管不良事件的發生風險降低(RR=0.70,P=0.02)。Yu等[49]的Meta分析顯示，CPAP治療并未減低患者發生腦卒中的風險。但納入的研究證據質量欠佳，依然不能得出令人信服的結論。da Silva Paulitsch等[50]的Meta分析同樣顯示，CPAP治療不能顯著降低腦卒中風險(RR=0.77,P=0.31)，也不能降低全因死亡或心肌梗死的風險。盡管如此，相關研究發現[51-54]，CPAP有助有減少腦卒中后抑郁、嗜睡和打鼾癥狀，可以促進神經系統功能、認知功能以及運動功能的恢復，提升整體生活質量。因此，盡管尚未有研究得出CPAP能夠改善心血管事件等硬終點的結論，但其對于改善相關癥狀還是有一定的益處。

高血壓和肥胖是腦卒中的主要危險因素，而高血壓和肥胖與OSA的密切聯系可能加重腦卒中的危險。CPAP糾正OSA的病理生理影響，但高血壓與肥胖帶來的卒中風險可能掩蓋了CPAP治療產生的益處，且難以通過統計學方法進行校正。此外，CPAP作為一種輔助治療，其治療依從性難以保障，這或許也是影響CPAP治療發揮作用的干擾因素。

另外，盡管口咽肌運動療法、藥物治療及手術均可作為OSA患者的治療手段，但目前尚缺乏相關證據證實此類治療方法與腦卒中發生風險的關聯。其他治療方式是否可降低OSA患者的卒中風險，還需要更加深入的研究。

4 結論與展望

諸多證據證實OSA是發生腦卒中的重要危險因素，腦卒中患者并發OSA的風險高于普通人群，兩者之間存在復雜的關聯。OSA可通過內皮功能紊亂、神經調節異常、代謝異常、腦血流動力學改變、高凝狀態以及繼發高血壓、動脈粥樣硬化和心律失常等機制導致腦卒中發生。CPAP是中重度OSA患者的標準治療方法，但目前尚不能證實CPAP可降低OSA患者發生包括腦卒中在內的心血管事件的風險，未來還需要高質量的臨床研究予以證實。增加對CPAP治療的依從性、探索降低心血管風險所需的夜間CPAP閾值水平，或許有助于后續研究。