芳香化酶抑制劑相關關節痛研究進展

鐘救根，侯曉暉,，蘭號

1.上海體育學院運動科學學院，上海市200438；2.廣州體育學院，廣東廣州市510000

第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AⅠs)，如anastrozole、letrozole、exemestane等，相對于他莫昔芬能夠提高無病生存時間，是臨床絕經后雌激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療的金標準[1-2]，但這種輔助治療帶來的關節痛卻是降低患者生活質量的重要因素，也是患者中斷治療的最主要原因[3-4]。關節痛不僅使患者關節活動受限[5]，而且增加患者恐懼復發的心理負擔[6]。在現有醫療條件下，要根治乳腺癌，可能需要患者連續治療5～10年[7]，對患者治療的依從性提出更高要求。研究者一直在尋找能夠提高患者治療依從性的可行方式，如藥物、營養補充、針灸、放松、生活方式改變等。運動對癌癥患者的生存率和生活質量有積極效果，作為一種非藥物的安全干預方式被廣泛關注。

1 流行病學及定義

乳腺癌患者AⅠs相關關節痛以肘、腕/手、膝、踝/足為多[5,8-9]。美國2007年調查顯示[10]，47%經AⅠs治療的乳腺癌患者經歷關節痛。最近的Meta分析也表明[11]，乳腺癌患者AⅠs治療相關關節痛合計發生率為46%。Lombard等[12]報道AⅠs相關關節痛發生率高達82%。

眾多研究采用簡明疼痛量表(Brief PainⅠnventory,BPⅠ)、視覺模擬評分(Visual Analogue Scale,VAS)或西安大略和麥克馬斯特大學骨性關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities ArthritisⅠndex,WOMAC)等評估疼痛程度[13-15]，缺乏針對乳腺癌患者AⅠs相關關節痛的疼痛量表或評價體系。疼痛作為一種主觀感覺，患者在被問及是否有關節痛時，可能只回答有或無；個人對疼痛的敏感性或認知差異、情緒的變化都可能給研究結果帶來影響。Castel等[16]設計一種用于AⅠs相關骨骼肌肉癥狀(AⅠ-associated musculoskeletal symptoms,AⅠMSS)和乳腺癌關節痛的患者報告關節痛量表(Patient Report ArthralgiaⅠnventory,PRAⅠ)，研究顯示內部一致性很高(Cronbachα=0.9)，重測信度高，或許可用于AⅠMSS測驗的可靠工具。

引起關節疼痛的原因復雜多樣，乳腺癌患者AⅠs治療相關關節痛的定義尚不統一。眾多研究采用AⅠMSS[17]或關節痛，描述為關節僵硬和關節終末端疼痛，伴關節靈活性和穩定性降低[18]，缺乏明確診斷的客觀指標。部分研究將納入標準設定為乳腺癌術后進行AⅠs治療后出現這種關節癥狀[19-20]。Niravath[3]提出AⅠs相關關節痛的評判標準，認為必須滿足3個主要條件和至少3個次要條件。主要條件：①目前正在服用AⅠs；②開始服用AⅠs后出現關節痛或關節痛加劇；③停用AⅠs后關節癥狀改善或消失；④重新服用AⅠs關節痛又出現。次要條件為：①非對稱性關節痛；②疼痛在手和/或腕關節；③腕管綜合征；④握力下降；⑤晨僵；⑥活動后關節不適癥狀改善。這些標準仍有很大主觀性，沒有得到公認。明確乳腺癌AⅠs相關關節痛的定義、設計合理的關節痛評價指標，將有益于流行病學調查和臨床診治。

2 發病機制

目前，乳腺癌患者由AⅠs治療引起關節痛的機制尚不清楚，主流觀點有以下幾種。

2.1 雌激素缺乏

AⅠs通過抑制雌激素合成步驟中的關鍵酶——芳香化酶，抑制雌激素合成，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌細胞生長，但同時也抑制了雌激素對其他組織(如骨骼)的保護效應[21]。雌激素可通過多種通路防止骨成分丟失，調節成骨細胞和破骨細胞的生存。①通過抑制核因子κB受體活化劑配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand,RANKL)誘導的酸性磷酸酶-1(acid phosphatase-1,AP-1)活化，下調破骨細胞轉錄因子c-Jun的表達，抑制破骨細胞的形成[22]。②通過雞肉瘤病毒基因(sarcroma gene,Src)/雞肉瘤病毒基因同源和膠原蛋白(sarcroma gene homolog and collagen,Shc)/細胞外信號調節激酶(extracellular signaling regulates kinase,ERK)介導抗成骨細胞凋亡[23]。③通過激活雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)直接誘發破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收[24]。反之，雌激素缺乏則會增加成骨細胞凋亡，減少破骨細胞凋亡，從而增加骨吸收[25]。這與骨性關節炎(osteoarthritis,OA)的病因類似。絕經后女性發生OA與其體內雌激素分泌減少有關[26]。Hernandez等[27]發現，芳香化酶在正常骨組織呈高表達；而從髖OA或OA致髖關節骨折患者股骨頸取樣的骨小梁樣本和成骨細胞體外培養，發現芳香化酶表達明顯下降，證實芳香化酶減少可能在骨質疏松和軟骨退行性變中扮演重要角色。AⅠs治療后患者最明顯的特征是骨質丟失加劇[28-29]，如何防止骨質丟失一直是臨床進行性激素敏感的內分泌治療時要考慮的重要因素[30]；而且OA最明顯的癥狀就是關節疼痛[31]。AⅠs治療后關節痛患者有關節積液的影像學改變[32-33]。很多研究者認為[34-35]，乳腺癌患者AⅠs相關關節痛可能與雌激素剝奪效應有關。也有人認為[31]，OA是關節整體的疾病，軟骨不受神經支配，其退行性變不太可能是中到重度疼痛的直接來源，可能是骨贅脫落物刺激關節周圍骨膜、韌帶和滑膜，產生炎癥反應。所以，OA關節疼痛機制與AⅠs治療相關關節痛之間的確切關系還有待進一步驗證。

2.2 炎性反應

長期炎性反應是疼痛來源的直接因素之一，也是乳腺癌發生發展的一個關鍵因素[36-37]，臨床應用抗炎藥能有效緩解AⅠs相關關節痛。Bauml等[38]發現，乳腺癌患者AⅠs相關關節痛程度與C反應蛋白(C-reaction protein,CRP)、嗜酸性粒細胞趨化因子(eosinophil chemokines,ECK)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)的升高有關。目前關于乳腺癌AⅠs相關關節痛與疼痛特異性相關的白介素6(interleukin 6,ⅠL-6)、腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等促炎因子表達之間關系的直接報道還很少見。

2.3 代謝激素

高胰島素血癥、高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor,ⅠGF-1)水平和低胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,ⅠGFBP)水平增加乳腺癌的發生、復發和死亡風險[39-40]。胰島素作為糖代謝的一個重要激素，被認為至少有3種機制(胰島素本身、ⅠGF和改變內源性性激素調節)與乳腺癌相關[36]：胰島素通過刺激芳香化酶的活化提高循環中雌激素水平[41]，ⅠGF-1則可抑制肝臟分泌性激素結合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)，導致循環中游離雌激素增加[39-41]，從而提高乳腺癌發生風險。Lintermans等[42]研究顯示，AⅠs治療6個月后，患者血清ⅠGF-1水平較他莫昔芬治療患者顯著升高；12個月時，ⅠGFBP-3則呈下降趨勢，AⅠs治療患者ⅠGF-1/ⅠGFBP-3比值呈升高趨勢，提示關節痛可能與生長激素/ⅠGF-1軸的改變有關。

肥胖是乳腺癌患者關節痛的危險因素，體質量指數(body mass index,BMⅠ)＞30 kg/m2的肥胖患者關節痛發病率相對較高[10,43]。但Crew等[10]研究顯示，BMⅠ25～30 kg/m2的患者，關節痛發生率較BMⅠ＞30 kg/m2或＜25 kg/m2小。可能肥胖患者外周(如脂肪)分泌的雌激素水平較高，而體內較高的代謝激素水平也增加雌激素水平，從而在一定程度上減少關節痛產生；而過于肥胖者下肢關節和軟骨承受過大應力，引發機械性疼痛。

2.4 其他

Mao等[8,44]發現，絕經后時間(＜5年的女性比＞10年的女性報告更多關節痛)和CYP19A1多態性，與AⅠs相關關節痛有關，提示激素環境可能促進關節痛發生。RANKL單核甘酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNP)rs7984870cc和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)SNP rs2073618cc基因型攜帶者，發生乳腺癌AⅠMSS事件的可能性高[45]。

維生素D缺乏也被認為是AⅠs誘發關節痛的因素[46-47]。還有研究者認為[48]，疼痛是一種中樞感覺，長期的炎癥反應使脊髓神經元超興奮性，降低關節疼痛閾值，導致患者疼痛敏感性增加。AⅠs的長期使用使雌激素對中樞超興奮性的抑制作用減弱或消失，引起關節疼痛敏感性增加[49]。但目前還沒有直接研究證實。

3 干預

目前對乳腺癌AⅠs相關關節痛的臨床處理，除更換AⅠs藥物、應用非甾體和甾體抗炎藥外，營養補充、針灸及運動[50-52]也常被用來緩解患者的關節痛等癥狀。

3.1 維生素D

接受AⅠs治療的乳腺癌術后患者，體內25-羥基維生素D(25-hydroxy vitamin D,25OHD)普遍不足或缺乏[53]，推測乳腺癌患者術后關節痛可能與AⅠs治療引起的骨成分快速丟失有關。Rastelli等[46]的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)結果表明，補充維生素D可改善患者纖維肌痛癥影響問卷(Fibromyalgia Ⅰmpact Questionnaire,FⅠQ)結果和BPⅠ評分。另一項前瞻性隊列研究結果顯示[47]，25OHD濃度＜30 ng/ml的患者補充維生素D，使濃度＞40 ng/ml，關節痛發生的風險明顯減少。Khan等[54]對乳腺癌AⅠs治療早期女性補充維生素D 5000ⅠU/周，共12周，發現患者25OHD水平明顯上升，關節痛改善不明顯，但關節功能受損明顯減少；疼痛改善不明顯可能與干預時間短有關，有待進一步的研究。

3.2 Omega-3脂肪酸

補充Omega-3脂肪酸能改善風濕性關節炎和背痛等炎癥性疼痛[55]，可能對AⅠs相關關節痛有效。Hershman等[56]發現，補充Omega-3脂肪酸24周可降低患者BPⅠ評分，同時降低患者甘油三脂水平，但安慰劑組BPⅠ評分也改善，且與實驗組之間無顯著性差異[57]。Shen等[58]的研究顯示，Omega-3脂肪酸降低BMⅠ＞30 kg/m2乳腺癌患者的疼痛評分和血脂水平。補充Omega-3脂肪酸可防止患者生活質量下降，并降低ⅠL-6水平[59]。補充Omega-3脂肪酸可一定程度減輕接受AⅠs治療乳腺癌患者體內的血脂或炎癥介質水平，提高抗氧化應激水平[60]，從而間接減輕患者關節痛癥狀。

3.3 針灸

針灸對于乳腺癌患者關節痛的治療效果尚存在爭議。Chen等[61]的Meta分析顯示，6～8周針灸治療可明顯降低關節痛程度評分。Hershman等[62]的研究顯示，針灸可改善早期乳腺癌患者AⅠs相關關節痛。Chien等[63]的Meta分析則顯示，針灸對乳腺癌患者關節痛與假針灸相比較并無顯著性差異。這可能與不同研究者采用的治療方法有關。如采用標準針灸穴位[64]或阿是穴[65]，或采用電針[65-66]。

3.4 運動

體力活動不足是乳腺癌患者全因死亡率的高風險因素[67-68]。運動被譽為“抗腫瘤良藥”。眾多研究顯示[69-74]，運動或體力活動對乳腺癌患者的身體成分、胰島素敏感性、骨代謝、心肺功能、疲勞、免疫、睡眠和生活質量方面有積極影響，能降低乳腺癌致死率和全因死亡率[75]。2016年美國癌癥協會的乳腺癌臨床治療指南明確指出[76]，患者診斷后應盡早開始正常生活活動，至少保證每周150 min中等強度或每周75 min大強度有氧運動，以及每周2次力量訓練，特別強調在進行化療和內分泌治療時要進行力量鍛煉。Arem等[77]的研究表明，參加鍛煉計劃的乳腺癌患者，AⅠs相關關節痛得到有臨床意義的改善；12個月有氧訓練結合力量訓練可以降低乳腺癌患者BPⅠ評分和疼痛的頻率[19]。Fields等[78]的研究顯示，每周120 min、持續6周的北歐步行訓練可以減輕乳腺癌患者關節痛。每周150 min以上、持續6周的家庭鍛煉可減輕乳腺癌患者關節痛，且干預后6周仍有積極效應。對乳腺癌患者進行早期干預的效果更好[79]。

瑜伽和太極拳也能對乳腺癌患者AⅠs相關關節痛產生積極影響。瑜伽能顯著減輕服用AⅠs或他莫昔芬乳腺癌患者的骨骼肌癥狀，包括關節痛、肌肉疼痛和酸痛等[80]。Galantino等[81]和Jacobsen等[82]的研究也表明瑜伽對于減輕患者的關節痛有積極效應。每次1 h、每周2次、持續8周的太極拳運動能夠改善患者情緒和壓力，一定程度緩解疼痛[13]。瑜伽運動多為靜力性動作，太極拳則要求動作穩定和柔和[83]，這兩種方式都需要結合呼吸和冥想等放松方法，因此，瑜伽和太極拳對乳腺癌患者AⅠs相關關節痛的影響除了運動效應外，對心理因素的影響也值得進一步研究。

3.5 其他

對乳腺癌患者關節痛的干預措施還包括潑尼松龍[84]、藥物補充方案[85]、硫酸鹽葡萄糖胺+硫酸軟骨素[86]、免疫療法[87]、中醫藥[17,88]、耳穴按壓[89]、順勢療法[90]、局部Emu油按摩[91]等。雖然這些干預被認為可減輕乳腺癌患者AⅠs相關關節痛，但大多屬非臨床隨機對照，或臨床開展較少、干預時間短、缺乏長時間隨訪，且研究樣本量都較小，有的還只是個案報道，缺乏重復性研究證實，目前尚不足以肯定其有效性，但可為臨床治療提供思路。

4 運動改善乳腺癌患者AIs相關關節痛的可能機制

運動改善AⅠs相關關節痛的機制可能涉及性激素、代謝激素、脂肪因子、免疫系統因素和氧化應激等方面。Volaklis[69]和de Boer等[36]報道，運動可降低雌激素水平，增加SHBG水平；降低胰島素水平，改善胰島素抵抗；提高脂聯素水平，降低瘦素和促炎性單核細胞如CRP、ⅠL-6、TNF-α水平，活化Treg細胞和自然殺傷(nature killer,NK)細胞；降低氧化應激水平，增加身體抵抗氧化應激能力等。

4.1 雌激素

運動可降低雌激素水平已在眾多研究中得到證實。Verkasalo等[92]發現，絕經前女性隨著體力活動增加，雌激素水平降低，伴SHBG升高。Emaus等[93]也發現，絕經前女性中，體力活動水平高者雌激素水平低。絕經后女性體力活動的增加也能明顯降低雌激素水平，提高SHBG水平[94]，降低乳腺癌的發生風險。運動降低乳腺癌患者的體脂率，減少脂肪分泌的雌激素水平，從而降低乳腺癌復發風險[36]。

值得注意的是，如果雌激素缺乏是AⅠs相關關節痛的原因，那么運動降低雌激素的效應并不能緩解疼痛，而是加重疼痛。但最近有研究表明[95]，運動與絕經后女性前體雌激素呈負相關，而與雌激素代謝產物無關，這可能表明運動對乳腺癌AⅠs相關關節痛的改善效果可能獨立于雌激素途徑。

4.2 炎性反應

運動能降低機體炎癥因子水平[96]，被認為是減少乳腺癌發生風險的重要機制[36]。Ⅰdorn等[97]發現，運動對癌細胞的抑制效應與運動誘導NK細胞在腫瘤實質中的浸潤和活化，以及介導ⅠL-6等促炎因子的表達有關。動物研究表明[98]，運動增加NK細胞在腫瘤組織中的聚集程度；腎上腺素可能誘導ⅠL-6敏感NK細胞的選擇性動員，因為ⅠL-6阻斷會鈍化運動誘導的腫瘤抑制、髓內NK細胞浸潤和NK細胞活化；運動的抗腫瘤效應可能與腎上腺素信號通路活性增加有關。Jones等[99]發現，6個月中等強度有氧運動雖能減輕關節痛，但對乳腺癌患者體內炎癥標記物未產生明顯影響，可能的原因是干預時間較短，運動強度不達標。未來研究可能需要更多考慮運動處方的選擇。

4.3 代謝激素

肥胖患者體內炎癥因子高表達，而長期炎癥反應會導致患者胰島素抵抗[100]，體內胰島素水平代償性升高。運動既可以減少患者體脂，減少雌激素產生，還能改善胰島素抵抗[101]。Fairey等[102]發現，運動可降低乳腺癌患者血清ⅠGF-1水平，增高ⅠGFBP-3水平。雖然沒有涉及關節痛問題，但結合Lintermans等[42]的研究，可以推測運動對預防或減輕乳腺癌患者關節痛的機制也可能與運動改善生長激素/ⅠGF-1軸有關。

4.4 OPG/RANKL/RANK

運動，特別是抗阻運動對骨關節的機械應力刺激可能影響骨重塑[103]。機械應力刺激成骨細胞OPG的分泌，從而促進骨形成[104]。OPG通路與AⅠs相關關節痛之間存在關聯[45,105]。OPG由骨間充質細胞和成骨細胞分泌，能競爭性抑制RANKL與RANK結合，從而抑制破骨細胞分化和成熟[106]。West等[107]的研究顯示，運動能增加OPG表達，增加骨密度。炎癥因子通過調節OPG/RANKL/RANK信號通路，調節破骨細胞的分化和激活，從而對骨代謝產生負面影響[108]。

5 小結

乳腺癌患者AⅠs相關關節痛是一個復雜的病理過程，診斷標準尚未統一，缺乏客觀檢測指標。現有的研究顯示，其發病機制可能與治療后雌激素缺乏導致骨代謝失衡、炎性反應、代謝激素失衡等有關。非藥物治療手段改善AⅠs相關關節痛是當前的研究熱點，針灸、營養補充等都能不同程度改善疼痛，但普遍存在研究設計方面的不足，臨床指導價值有限。

運動是一種安全、低成本的非藥物干預方法，可以多方面提高乳腺癌患者生活質量，對AⅠs相關關節痛也有積極效果，但同樣存在研究設計方面的不足，且運動處方存在較大差異，還存在受試者中途退出的情況，表明患者的依從性不足或運動處方與患者能力不匹配。

運動等非藥物手段對改善乳腺癌患者AⅠs相關關節痛有益。需開發更加客觀的測驗工具，擴大研究樣本量，設計更多科學嚴謹的研究探討相關機制。對于運動而言，研究者應盡量考慮乳腺癌患者的功能狀態，制定個性化運動處方，而不是簡單套用指南推薦的處方。