肺血管病學進展2018

何建國，全睿琳

肺血管病學是一門研究肺血管病診斷、治療、預防以及相關基礎、轉化和精準醫療的重要臨床學科。近幾十年來關于肺心病、肺動脈高壓、肺栓塞等肺血管病的研究逐漸展開，2018 年度肺血管病學領域的研究也碩果累累，推動了肺血管病學的不斷發展，為這門學科帶來了新的活力與希望。

1 在肺栓塞低危人群中應用肺栓塞排除標準（PERC）的安全性

近年來PERC 在排除肺栓塞診斷上的應用爭議較大，其安全性尚未在隨機臨床試驗中證實，同時由于在歐洲人群中針對該診斷策略的研究結果不一，使PERC 并未被納入指南和相關建議中。

2018 年JAMA 上發表了PROPER 臨床研究的結果[1]。PROPER 研究是一項前瞻性多中心隨機對照臨床研究，納入了1 916 例肺栓塞低臨床診斷可能性的患者，并分為PERC 組和2014 年歐洲心臟病學會（ESC）指南推薦的常規診斷策略組（對照組），比較了在3 個月隨訪期間內兩組患者靜脈血栓栓塞事件的發生率。研究發現，PERC 組和對照組3 個月事件的發生率分別為0.1%和0%，差異低于研究事先確定的1.5%的非劣效界值。該研究提示在急診肺栓塞低診斷可能性的患者中，以隨訪期靜脈栓塞事件的發生率為評價依據，PERC 為基礎的診斷策略并不劣于常規診斷策略，因而為PERC 的應用提供了最新證據。

2 不推薦高危肺栓塞患者單獨使用體外膜肺氧合(ECMO)治療

ECMO 在肺栓塞患者中的作用存在爭議，Eur Heart J 上發表的一項多中心研究評價了高危肺栓塞患者使用ECMO 治療效果[2]。該研究回顧性分析了2014 年1 月至2015 年12 月間的180 例高危肺栓塞患者，其中52 例接受了ECMO 治療。研究發現，未接受和接受了ECMO 治療的患者，其30 天死亡率分別為48.3%和61.5%（P=0.008）；單純ECMO 治療組、ECMO+系統性溶栓組和ECMO+外科血栓切除組的30 天死亡率分別為77.7%、76.5%和29.4%（P=0.004）；并有38.5%接受了ECMO 的患者在住院期間發生了主要出血事件。該研究提示在高危肺栓塞患者中，接受ECMO 治療可能與相對更差的預后相關，建議ECMO 不作為單獨的治療策略應用，但可以作為外科取栓治療的一種補充治療手段。

3 伴有肺血管疾病（PVD）的射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者獨特的病理生理學特征

近年來，肺動脈高壓和PVD 對于HFpEF 患者預后的不利影響已被廣為證實，但尚缺乏PVD 對于HFpEF 患者運動耐受能力影響的研究。2018 年Eur Heart J 上發表了一項連續納入2006 年至2016 年間在梅奧診所接受了侵入性血流動力學運動試驗患者的研究[3]。該研究將161 例HFpEF 患者分為無肺動脈高壓組、有肺動脈高壓但無PVD 組（即單純毛細血管后肺動脈高壓組，Ipc-PH 組）和有肺動脈高壓并存在PVD 組（即混合性毛細血管前和毛細血管后肺動脈高壓組，Cpc-PH 組），比較了三組患者在靜息狀態和運動狀態下的血流動力學特征。研究發現Cpc-PH 患者在運動時表現出特有的血流動力學受限的特征，即無法增加心輸出量、搏出量減少、右心室收縮功能增強受抑，這些都導致了Cpc-PH 患者有氧運動能力顯著受限。針對這一特殊病理生理學特征的干預方法仍需進一步研究。

4 隨訪期血流動力學參數在肺動脈高壓中的預測價值

近年來，許多研究都證實了一些血流動力學參數例如心指數（CI）、右心房壓力（RAP）等與肺動脈高壓預后間的關系，但絕大部分研究都聚焦于基線（即診斷肺動脈高壓時）數據，很少有研究關注隨訪期（即初始治療后）這些參數對于肺動脈高壓患者預后的影響，這使得目前對于多數指南推薦的RAP ＜8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和CI ≥2.5 L/（min·m2）的治療目標，支持證據較少。Weatherald 等[4]在Circulation 上發表的一項研究將關注點放在了隨訪期血流動力學的預后價值上。研究發現首次隨訪時（在初始治療后平均4.6個月）右心導管獲得的每搏輸出量指數（SVI）和RAP 是死亡或肺移植這一復合終點指標的獨立預測因子。該研究提示在肺動脈高壓患者中SVI 這一參數可能是相較于CI 更為準確的治療目標。

5 靶向藥物在其他類肺動脈高壓上的應用

近幾十年來，各類靶向藥物廣泛應用于I 類肺動脈高壓，但鮮有其對于其他類肺動脈高壓治療作用的證據。Bermejo 等[5]在Eur Heart J 上公布的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究了西地那非對于瓣膜置換或修復術后患者的治療效果。結果顯示相較于安慰劑組，應用西地那非的患者預后更差，提示這類患者中應避免使用西地那非。

在Eur Respir J 上發表的MELODY-1 研究是一項評估馬西替坦治療Ⅱ類肺動脈高壓的Ⅱ期臨床試驗[6]。結果顯示，與安慰劑組比較，馬西替坦組并未觀察到顯著獲益，但水腫等不良事件顯著增多。該試驗提示馬西替坦等內皮素受體拮抗劑在Ⅱ類肺動脈高壓的治療上可能無獲益。

6 肺動脈高壓的病理學研究

相較于特發性肺動脈高壓（IPAH），系統性硬化相關肺動脈高壓（SSc-PAH）患者的預后通常更差，右心室收縮力和收縮儲備功能更為受損。Hsu 等[7]探究了這種差異是否與肌絲功能相關。研究發現SSc-PAH 患者的主要損傷在于肌節功能，但是肌節功能在IPAH 患者中卻是增強的。肌節功能的這種不同與右心室收縮力和收縮功能儲備相關，并與SSc-PAH 患者更差的預后一致。這也提示，在發生肺動脈高壓前，識別系統性硬化（SSc）患者的此類病變對其早期發現和早期干預可能有益。

Fayyaz 等[8]發表在Circulation 上的研究結果可以幫助我們更好地理解心力衰竭患者中肺動脈高壓的發病機制。研究發現，雖然在心力衰竭患者中肺動脈高壓的發生與整個肺循環血管的血管重塑相關，但肺動脈高壓的嚴重程度更顯著相關于靜脈和小連接血管內膜的增厚。

7 治療肺動脈高壓的新藥物靶點和潛在新藥

已知BMPR2 是肺動脈高壓的致病基因之一。Dannewitz 等[9]通過結合對超過20 000 個基因的小的干涉RNA(siRNA)高通量篩選以及對肺動脈高壓中已知相關的RNA 多隊列分析，發現脆性組氨酸三聯體（FHIT）可作為一種新的BMPR2 修飾因子。研究發現在PAH 患者中，BMPR2 和FHIT 的表達降低，且FHIT 的降低與內皮細胞以及平滑肌細胞功能不全相關。在Sugen5416/缺氧/常氧小鼠模型中，Enzastaurin 這種藥物可以通過上調FHIT 并抑制微小RNA（miR）17-5 抑制上述兩種細胞的功能不全，通過改善右心室肥大、心肌纖維化和血管重塑而逆轉肺動脈高壓。

肺血管重塑可能由血管細胞的代謝重編程引起，這種重編程會增加谷氨酰胺分解和谷氨酸的產生。N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）是神經谷氨酸的主要受體，在血管細胞也有表達，但其在PAH 中的作用尚不清楚。Dumas 等[10]評估了谷氨酸-NMDAR 軸在肺動脈高壓中的作用[11]。研究發現在肺動脈高壓患者的肺動脈中存在谷氨酸的積聚和NMDAR 的上調和過度活躍，并且該軸處于已知病理生理信號轉導途徑的交叉點，如PDGF 和內皮素-1 途徑，因此指出NMDAR 是潛在的治療靶點。

針對肺動脈高壓的高增殖抗凋亡特征，Chen 等[11]針對兩種裂變介體動力學相關蛋白1 的適配器蛋白MiD49 和MiD51 展開了研究。研究發現，MiD49 和MiD51 在肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞中上調，并進而促進了有絲分裂，導致細胞的病理性增殖及凋亡抵抗。而這種上調是通過miR-34a-3p 的表達降低引起的。同時因為循環血液中miR-34a-3p 有所降低，其可作為PAH 的一種新的生物標記物。研究還發現通過抑制miR-34a-3p 或MiD49 和MiD51 可逆轉肺動脈高壓，為PAH 提供了一個新的可能治療靶點。