Barlow 綜合征的病因及治療進展

趙銳綜述，楊秀濱審校

Barlow 綜合征是以心臟收縮晚期雜音及非噴射性喀喇音為特點的臨床綜合征。具體是描述二尖瓣結構黏液樣病變，瓣膜組織增生肥厚，導致二尖瓣葉在心室收縮時高于二尖瓣瓣口平面[1-2]。

1 二尖瓣脫垂與Barlow 綜合征

二尖瓣脫垂是一種較為常見的疾病，是指在心室收縮時二尖瓣瓣膜異常膨出并進入左心房。二尖瓣脫垂可為局部病變（累及單個瓣葉或者部分瓣葉），也可以出現(xiàn)彌漫性病變（累及整個瓣膜結構）[3]。西方國家中，退行性二尖瓣病變（DMVD）是導致二尖瓣脫垂行手術治療的主要原因；在發(fā)展中國家，風濕熱則是首要原因。其他導致二尖瓣脫垂的原因有馬凡綜合征、心內(nèi)膜炎、急性心肌缺血、慢性缺血性心肌病和乳頭肌斷裂[4]。退行性二尖瓣病變根據(jù)臨床特點、影像學結果及術中表現(xiàn)分為兩種：二尖瓣膨脹［也稱為Barlow 綜合征或黏液樣病變二尖瓣脫垂(BD）］和纖維蛋白缺失病（FED）[5]。當二尖瓣出現(xiàn)廣泛黏液樣病變，瓣葉冗余膨出并廣泛脫垂，則為Barlow 綜合征[3]。由此可見，Barlow綜合征為二尖瓣脫垂的一種主要形式，也稱為原發(fā)性二尖瓣脫垂、先天性二尖瓣脫垂或黏液樣病變二尖瓣脫垂。

2 病因?qū)W

Barlow 綜合征的組織表現(xiàn)為二尖瓣黏液樣病變。正常情況下，細胞外基質(zhì)（ECM）構成了二尖瓣的纖維骨架。瓣膜組織由3層結構組成：心房層組織、中間的松質(zhì)層和心室面的纖維層。心房層由一層致密的彈性蛋白組成，提供瓣膜的彈性。中間層松質(zhì)由粘多糖和蛋白多糖交織成網(wǎng)狀海綿蛋白結構，可以抵抗外層結構給予的壓力，同時增加瓣膜的彈性，并減少瓣葉關閉時產(chǎn)生的震動。心室面的纖維層是整個瓣膜最厚的結構層次，主要由膠原蛋白組成，后者主要提供瓣膜的強度[6]。瓣葉主要由表面的內(nèi)皮細胞（VECs）和瓣葉內(nèi)的間質(zhì)細胞（VICs）組成。VICs 是由內(nèi)皮祖細胞分化而來，被認為是瓣葉中膠原合成和分解的主要始動因子。靜止狀態(tài)的VICs 是非收縮性的成纖維細胞樣細胞，能分泌和滅活酶。靜息狀態(tài)的間質(zhì)細胞能保持基質(zhì)蛋白酶合成和分解的平衡，從而保證瓣葉的正常強度和功能[7]。

黏液樣病變是指瓣膜中層的海綿層膨脹，瓣葉中的膠原蛋白發(fā)生結構改變，腱索結構異常。在整個病變中，細胞外基質(zhì)成分的調(diào)節(jié)異常起到了重要作用。發(fā)生病變時，瓣葉中的間質(zhì)細胞使肌成纖維細胞活化，而肌成纖維細胞可表達波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白，導致各種蛋白水解酶的濃度增加，包括 MMPs，進而引起彈性蛋白和膠原蛋白的分解速度超過靜息時的分解速度[8]。這些變化可能會降低二尖瓣的拉伸強度，在一定程度上能夠解釋Barlow 綜合征的病理改變[9]。

心臟正常發(fā)育過程中Barlow 綜合征致病的各種傳導通路：在正常心臟發(fā)育中，細胞外基質(zhì)區(qū)域隆起使得原始心管形成了不同的心腔，這些細胞外基質(zhì)也稱為心內(nèi)膜墊，形成了原始心臟瓣膜[10]。而心內(nèi)膜墊中的心內(nèi)膜細胞與心肌細胞的信號轉(zhuǎn)導部分由轉(zhuǎn)化因子（TGF）-β 家族介導，包括VECs 向VICs 轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化也被稱為內(nèi)皮細胞VICs 化。這些間充質(zhì)細胞遷移到心內(nèi)膜墊中并分化為心臟瓣膜的纖維組織。

在心臟瓣膜的形成中，有幾組基因起到了至關重要的作用，包括鈣調(diào)磷酸酶、Wnt/β-catenin 信號、成纖維細胞生長因子4（FGF-4）、同源框基因Sox4 和TGF-β 家族等。只要這些基因和信號通路中一個出現(xiàn)異常，瓣膜即可發(fā)生黏液樣病變及機械強度降低[7]。黏液樣病變是一種結締組織的基因異常病變，為常染色體顯性遺傳，受性別和年齡影響。目前研究認為該病變與3 個獨立基因位點有關，分別是黏液樣MVP1 型（MMVP1），位于染色體16p11.2-p12.1[11]；黏液樣MVP2 型（MMVP2），位于染色體11p15.4[12]；黏液樣MVP3 型（MMVP3），位于染色體13q31.3-q32.1[13]。

3 治療

在2017 年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）瓣膜疾病管理指南中，將二尖瓣反流疾病分為重度二尖瓣反流與進展期二尖瓣反流。根據(jù)指南，目前只有兩種情況需要定期觀察，除此之外均需要手術。一種是患者目前無癥狀且手術成功率低于95%，死亡率大于1%的重度二尖瓣反流患者，另一種則為進展期二尖瓣反流[14]。在手術治療方案中，有二尖瓣修復術及二尖瓣置換術。

二尖瓣修復手術在必要時剪去脫垂的節(jié)段，應用人工腱索或者對乳頭肌重新定位。為了改善瓣葉功能及活動度，則剪去瓣葉、腱索鈣化及融合的部分。對于擴張的瓣環(huán)，可以應用瓣環(huán)成形術及瓣環(huán)折疊術[15]。

二尖瓣修復手術可以行全切口或者小切口胸骨切開術，在手術過程中可使用局部低溫體外循環(huán)保護心肌。暴露二尖瓣后確定功能異常的區(qū)域，評估瓣葉、瓣環(huán)、乳頭肌及腱索的大小。如果發(fā)現(xiàn)鈣化部位，沿著瓣環(huán)除去鈣化部位。切除引起脫垂的后葉部分組織，通常都在后葉的P2 節(jié)段。呈方形完全剪去P2 段并將P1 及P3 部分連接在一起。而后縮小后葉瓣環(huán)、縮短腱索并安裝人工腱索及成形環(huán)[16]。然后再處理脫垂部分的二尖瓣前葉。而在實際操作中，國內(nèi)Barlow 綜合征患者的二尖瓣后葉通常為不規(guī)則形狀，在處理這一類患者時，首先明確瓣膜脫垂的部位，切除2～3 個脫垂的節(jié)段，再進行縫合。患者也可以同時進行一些其他手術，術中也可以行經(jīng)食管超聲幫助評估二尖瓣功能[17]。無論二尖瓣后葉脫垂程度如何，大部分患者行二尖瓣修復手術也是有效的，二尖瓣前葉脫垂通常行二尖瓣置換手術。但一些研究也認為，Barlow 綜合征出現(xiàn)前葉或者雙葉脫垂也可以行二尖瓣修復手術[18]。潘世偉等[19]提出二尖瓣折疊成形術，將牽引線縫在斷裂或脫垂瓣葉兩端游離緣，通過加壓試驗，如果證實無二尖瓣反流， 則將該牽引縫線打緊，再用其他縫線將殘余的瓣葉緣裂隙閉合。 如果加壓試驗仍有反流，則將牽引線拆除，并重新定位。此種方法自然瓣葉和瓣環(huán)組織的完整性未遭到破壞，近期成形效果滿意，但還需要進一步了解該成形方法的遠期效果。

Barlow 綜合征行修復手術的挑戰(zhàn)在于術后出現(xiàn)二尖瓣前葉收縮期前移（SAM）。造成這種狀況的原因主要是留下的后葉位置過高，取代二尖瓣前葉進入左心室流出道，或者是成形環(huán)的面積小于二尖瓣前葉的面積，使得多余的瓣膜組織進入流出道。合適的成形環(huán)尺寸有助于減少術后（二尖瓣前葉）SAM 現(xiàn)象的發(fā)生。國外一些報道認為，Barlow 綜合征患者的瓣環(huán)較大，成形環(huán)尺寸應該選用36～40 mm[20]，而依照國內(nèi)的經(jīng)驗來看，國內(nèi)患者一般采用大于34 mm 的成形環(huán)。其他減少SAM 現(xiàn)象的措施包括：降低二尖瓣前葉高度，進行緣對緣修復手術（edge-to-edge）等。

總體看，Barlow 綜合征患者行二尖瓣修復手術的十年生存率很高，但是隨著時間增加，生存率逐漸降低。十年生存率為80.1%，而無再次手術率為94.4%，但20 年生存率僅為30%[21]。對于所有的Barlow 綜合征的患者，因為二尖瓣修復手術效果良好，二尖瓣瓣膜置換術則為替換方案。二尖瓣置換術的圍術期死亡率為2.1%，二尖瓣修復手術則只有0.26%。二尖瓣置換術的5 年、10 年、15 年生存率分別為80%、60%及44%，而修復手術則為95%、87%、68%。而兩者的無再次手術率則大致相同（5年，置換術為95%，修復術為94%）[22]。一些合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的二尖瓣退行性變的患者，二尖瓣修復手術則更有優(yōu)勢[23]。

目前來看，Barlow 綜合征的病因?qū)W取得了一定的進展，所以在病因?qū)W治療上也出現(xiàn)的一定可能性。有研究表明[24]，瓣膜黏液樣病變中透明質(zhì)酸受體表達下降，通過改變透明質(zhì)酸代謝可能會從病因?qū)W治療Barlow 綜合征。近年來隨著導管技術的不斷發(fā)展，經(jīng)導管二尖瓣置入術（TMVI）也取得了一定成就，但是針對Barlow 綜合征的正式研究尚少有出現(xiàn)[25]。MitraClip 技術是將患者病變的前后葉瓣膜進行縫合來減少二尖瓣的反流，通過穿房間隔的指引導管運送，由輸送導管送達目標位置后，于收縮期抓取二尖瓣的前后葉使之閉合。也有研究表明，MitraClip 技術在老年退行性二尖瓣病變患者中取得了一定進展[26]，但由于Barlow 綜合征患者相對年輕，MitraClip 在2014 年ACC/AHA 指南推薦用于合并嚴重疾病不能耐受外科手術的患者。該技術對Barolow綜合征的治療效果仍不明確。

4 總結及展望

Barlow 綜合征是一種因基因異常引起的二尖瓣瓣膜疾病，實質(zhì)為二尖瓣發(fā)生黏液樣病變，具體表現(xiàn)為二尖瓣瓣葉組織廣泛冗余，進而引起二尖瓣反流。目前的治療方式以手術為主，而主要的手術方式為二尖瓣修復手術。