地塞米松玻璃體植入劑治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的研究概況Δ

郭超，周慶蕓，李琦

（重慶醫科大學附屬第一醫院眼科，重慶400016）

視網膜靜脈阻塞是眼科常見的眼底病之一，在視網膜血管性疾病中其發病率僅次于糖尿病性視網膜病變，據統計，65歲及以上人群視網膜靜脈阻塞的發病率為0.08%[1]。視網膜靜脈阻塞臨床常見類型包括視網膜中央靜脈阻塞和視網膜分支靜脈阻塞，根據阻塞程度又可分為缺血型和非缺血型[1-4]。黃斑水腫、視網膜新生血管、玻璃體積血和新生血管性青光眼是視網膜靜脈阻塞的主要并發癥，也是其預后差的主要原因，其發病率與視網膜靜脈阻塞的病程長短、嚴重程度、阻塞部位等密切相關；其中，黃斑水腫是視網膜靜脈阻塞最常見及最重要的并發癥，也是視網膜靜脈阻塞患者視力下降的主要原因[5]。在視網膜中央靜脈阻塞發病后的2～25個月內，約30%非缺血型視網膜中央靜脈阻塞患者會發生黃斑水腫，約75%缺血型視網膜中央靜脈阻塞患者會發生黃斑水腫[3]；視網膜分支靜脈阻塞發病1年后，黃斑水腫的發病率為5%～15%[2]。

2009年6 月，美國FDA及歐洲藥品管理局批準地塞米松玻璃體植入劑用于治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫[6]。因此，充分評估地塞米松玻璃體植入劑的安全性及有效性，揭示地塞米松玻璃體植入劑對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫臨床轉歸的影響，可為國內醫師進一步優化治療方案和隨訪計劃提供參考。因此，筆者以“地塞米松玻璃體植入劑”“視網膜靜脈阻塞”“黃斑水腫”“Dexamethasone intravitreal implant”“Retinal vein occlusion”“Macular edema”等為關鍵詞，組合查詢1984年9月－2019年3月在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻285篇，其中有效文獻48篇。現對地塞米松玻璃體植入劑對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的作用機制及臨床應用情況進行歸納總結，對臨床上地塞米松玻璃體植入劑治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的有效性及安全性等做簡要概述，以期為地塞米松玻璃體植入劑的后續研究和臨床運用提供參考。

1 黃斑水腫的發病原因及現有治療方法評價

黃斑水腫對視力危害嚴重，其病理機制尚未明確，現已有大量研究表明其機制可能與視網膜靜脈壓力異常、炎性因子[如前列腺素、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白（MCP）、腫瘤壞死因子等]釋放、內皮細胞緊密連接改變及血管內皮生長因子（VEGF）表達增加有關[7-10]。炎性因子等多種因素導致血-視網膜屏障破壞，血管通透性改變，血管內大分子物質和液體成分滲透到血管外，最終導致黃斑區視網膜水腫[11]，長期黃斑水腫會引起視細胞凋亡、纖維化，導致不可逆性視力損傷[12]。因此，抑制炎性反應是治療黃斑水腫的關鍵。

目前臨床上治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的方法主要有視網膜中央靜脈阻塞格柵樣激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物以及玻璃體腔注射糖皮質激素。視網膜中央靜脈阻塞格柵樣激光凝治療黃斑水腫的有效性已被證實[13-14]，其治療費用相對較低，但起效時間較長；也有相關文獻[15]報道其治療后水腫不能完全消退，甚至反復的病例，且不可避免對黃斑區視網膜造成損傷，治療后視力提高受到限制。玻璃體腔注射抗VEGF藥物已被證實對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫安全有效[16-18]，但需頻繁注射，對患者依從性要求高；一定比例的患者對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物無應答，黃斑水腫仍持續存在。基于視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的炎癥發病機制，全世界范圍內多項臨床試驗證明玻璃體腔內注射糖皮質激素類藥物對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫有明顯益處，常用藥物包括曲安奈德和地塞米松玻璃體植入劑，而曲安奈德容易引起眼壓升高和加重白內障[19]。

2 地塞米松玻璃體植入劑的作用機制

糖皮質激素具有抑制炎癥和減輕炎癥反應的作用，但全身應用可產生多種不良反應[20]，而玻璃體腔內注射糖皮質激素克服了血-眼屏障，藥物可直接作用于病變部位，有效減少了糖皮質激素對全身帶來的副作用[21]。

地塞米松是一種人工合成的長效糖皮質激素，其發揮作用的機制主要是地塞米松與胞質內受體結合后形成類固醇-受體復合體，通過調節靶基因的表達產生相應的生物效應。質膜囊泡相關蛋白（PLVAP）是VEGF誘導的視網膜血管滲漏的關鍵因素，地塞米松可以阻止PLVAP的表達；還可以促進視網膜內皮細胞中的緊密連接蛋白5（claudin-5）和ZO-1蛋白的表達[22]，而這兩種蛋白是血管內皮細胞緊密連接的關鍵組成部分，對其屏障功能十分重要[23]。相關研究[24]還發現，地塞米松可通過調節VEGF受體下游的信號傳導來阻斷血-視網膜屏障的破壞和水腫的形成。動物實驗中地塞米松可以使大鼠視網膜血管內皮細胞間緊密連接蛋白1（claudin-1）的mRNA表達水平升高，增加claudin-1的表達，還可以使視網膜血管內皮細胞間跨細胞電阻增加，并促進claudin-1聚集于細胞外周，增強了細胞間緊密連接的密封性，從而推測，地塞米松治療黃斑水腫的藥物作用機制也可能與其可以加強視網膜血管內皮細胞間緊密連接有關，這一結果也為地塞米松治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫提供有利的基礎理論依據[25]。地塞米松還可抑制多種炎性因子（IL-6、IL-8、MCP等）的釋放和抑制VEGF等因子的表達[26]，減少血管內液體成分和大分子物質的滲漏，從而達到減輕黃斑水腫的作用。

動物實驗研究表明，玻璃體內高濃度地塞米松不會對視網膜產生毒性作用[27]。由于其半衰期僅為5.5 h，為延長地塞米松在玻璃體內作用時間，緩釋系統應運而生。地塞米松玻璃體植入劑（其內含0.7 mg地塞米松）是一種新型眼內植入物，在植入玻璃體腔后的前2個月地塞米松濃度維持較高水平，并可在6個月內持續緩慢釋放地塞米松[28-29]，該植入劑應用新型藥物傳遞系統通過22G推注器經睫狀體平坦部植入眼內[30]，植入過程簡單方便，傷口無需縫合，藥物作用時間延長，重復注射次數少，術源性并發癥減少，且地塞米松釋放完全后其藥物傳遞系統可自行生物降解，無需取出，安全性大大提高[31]。

3 地塞米松玻璃體植入劑在國內外的臨床應用情況

一直以來，視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的治療比較困難，且部分患者黃斑水腫易反復發作，嚴重危害患者視功能，因此及時有效治療黃斑水腫對提高患者視力、改善患者生活質量極為重要，基于黃斑水腫的炎性發病機制，地塞米松玻璃體植入劑的應用為臨床治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫提供了新的可能。

3.1 國外臨床應用情況

在2010年完成的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（GENEVA全球研究[32-33]）中，1 267例視網膜靜脈阻塞患者被隨機分成地塞米松玻璃體植入劑0.35 mg組、地塞米松玻璃體植入劑0.7 mg組和假注射組，分別在治療后第30、60、90、180 d時測定最佳矯正視力（Best corrected visual acuity，BCVA），發現在注射后第30～90 d時地塞米松玻璃體植入劑組較假注射組可明顯改善黃斑水腫，患者BCVA較基線提高≥15個字母的比例明顯優于假注射組，其療效峰值為第60 d，在第90 d時黃斑中心凹厚度（Central macular thickness，CRT）較基線變化的平均值顯著優于假注射組，第180 d時BCVA已與假注射組無差異，但由于第3個月和第6個月之間并無隨訪點，地塞米松玻璃體植入劑體內注射治療的有效時長難以具體確定。研究還發現在6個月隨訪中，對于經過多次地塞米松玻璃體植入劑注射的患者，第二次注射仍有明顯臨床療效且并發癥無增加。因此，為改善患眼的預后，對需再次注射患者建議在注射后4～5個月進行。

美國研究者Kuppermann BD等[31]回顧性分析了一項為期6個月的多中心隨機對照臨床試驗，視網膜靜脈阻塞患者隨機分為地塞米松玻璃體植入劑組427人，假注射組426人，研究結果顯示，在地塞米松玻璃體植入劑注射后第7 d即可見BCVA明顯提高，平均提高5.3個字母（視網膜中央靜脈阻塞5.1個字母，視網膜分支靜脈阻塞5.8個字母）；假注射組平均提高1.6個字母（視網膜中央靜脈阻塞2.3個字母，視網膜分支靜脈阻塞0.1個字母），表明地塞米松玻璃體植入劑的治療效果明顯優于假注射組。而地塞米松玻璃體植入劑注射組BCVA較基線提高≥15個字母的平均維持時間為70 d，此結果稍短于GENEVA全球研究[33]。

雖然大量研究表明地塞米松玻璃體植入劑注射后對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫有明顯療效，且有效時間明顯長于抗VEGF治療患者，但仍有部分患者黃斑水腫反復發作，土耳其研究者Simsek M等[34]通過對40例非缺血型視網膜分支靜脈阻塞、31例非缺血型視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫的患者采用地塞米松玻璃體植入劑治療后進行臨床觀察，發現非缺血型視網膜分支靜脈阻塞患者于第1次與第2次給予地塞米松玻璃體植入劑后黃斑水腫復發率分別為65.0%、65.3%，視網膜中央靜脈阻塞患者分別為70.9%、68.1%。而在英國研究者Joshi L[35]的研究中，視網膜靜脈阻塞患者于第1次與第2次給予地塞米松玻璃體植入劑后黃斑水腫復發率分別為56%、60%，這與土耳其研究者的結果[34]大致相符；該研究團隊還發現給予地塞米松玻璃體植入劑后可以短期內改善視網膜靜脈阻塞患者的BCVA和CRT，但進一步觀察發現初始CRT值高的患者黃斑水腫復發風險更大，但并未給出具體CRT數值與復發的關系，而Lin CJ等[36]的研究中則給出了具體CRT數值與復發的關系，指出初始治療時CRT＞400 mm的患者需多次注射地塞米松玻璃體植入劑的可能性更大，且第2次注射間隔時間（4.24個月）明顯短于初始治療時CRT＜400 mm的患者（9.42個月），此結果與GENEVA全球研究相比更為具體，但因其研究數量有限，具體再注射評估時間仍需大量的臨床研究提供支持依據。

對于已行抗VEGF治療的視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的患者，地塞米松玻璃體植入劑的治療仍然是安全有效的[37]。在Tservakis L等[38]的研究中，10例患者都接受了至少3次連續抗VEGF治療，但黃斑水腫缺乏解剖學改善（CRT＞250 μm），同時患眼視力無提高，所有患者再接受一次或多次地塞米松玻璃體植入劑注射（最多5次），最后該10例患者中有9例患者在地塞米松玻璃體植入劑治療后CRT減少，視力得到改善，在經歷重復注射后也未觀察到嚴重的全身或局部不良反應發生，此研究也說明地塞米松玻璃體植入劑具有良好的安全性，可用于治療視網膜靜脈阻塞引起的持續性、頑固性黃斑水腫，但仍需更大樣本量和更長的隨訪時間來證明。

無論玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑還是注射抗VEGF藥物都顯示出對視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫治療的有效性和局限性[17，39-40]，聯合用藥是否能改善視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫患者預后給相關研究者帶來了更多思考。法國研究者Blanc J等[41]發現地塞米松玻璃體植入劑注射后短期內BCVA雖然顯著提高，但隨訪3年后BCVA的改善無統計學意義，然而聯合給予地塞米松玻璃體植入劑+抗VEGF藥物3年后，患者的平均BCVA有明顯改善。藥物聯合治療是否可以實現更為長遠的視力改善和較少不良反應發生仍需進一步的臨床研究支持。

3.2 國內臨床應用情況

基于國外大量臨床試驗證實玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的有效性，2012年9月－2014年5月在中國地區開展了地塞米松玻璃體植入劑治療中國患者視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗[42]，該試驗設置為隨機、雙盲、假注射對照、多中心（13個中心）研究，隨訪時間為期6個月，129人接受地塞米松玻璃體植入劑治療，130人假注射治療，結果發現地塞米松玻璃體植入劑治療后效應峰值在第2個月，與GENEVA全球研究結果一致，在效應峰值期間BCVA較基線提高（10.6±10.4）個字母，平均CRT較基線下降（407±212）μm，地塞米松玻璃體植入劑治療組BCVA較基線提高≥15個字母患者占34.9%，而假注射組僅為11.5%，結果顯示地塞米松玻璃體植入劑治療組患者治療效果優于假注射組，單次地塞米松玻璃體植入劑注射治療較假注射組可獲得持續3～4個月的視力提高和黃斑水腫的改善，該研究還指出，經過地塞米松玻璃體植入劑治療的患者再治療時間間隔須短于6個月，該研究也是目前納入中國人群最多的研究。在谷瀟雅等[43]的研究中也發現，在地塞米松玻璃體植入劑注射后2個月左右患者視力提高最為顯著，CMT降低最為明顯，其中約69.2%的患者在平均注射后4個月時黃斑水腫復發。也有研究者對比地塞米松玻璃體植入劑和雷珠單抗2種不同藥物治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的療效，結果發現這2種藥物均可有效減輕視網膜靜脈阻塞患者的黃斑水腫并改善視力，但地塞米松玻璃體植入劑的注射次數更少，療效更長[44]。這些研究結果可為中國醫師臨床使用地塞米松玻璃體植入劑治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫提供參考。

4 地塞米松玻璃體植入劑的安全性評估

糖皮質激素類藥物無論在全身或局部應用時均顯示出一定的副作用[20-21]，雖然地塞米松玻璃體植入劑為局部制劑，但充分評估其在玻璃體腔注射后的安全性十分必要。高眼壓和白內障是眼部糖皮質激素治療后主要的副反應，也是國內外學者評估地塞米松玻璃體植入劑治療安全性所關注的重點。

綜合多項國內外研究結果表明，在地塞米松玻璃體植入劑注射后第2個月時，眼壓升高最為顯著，眼壓較基線升高≥10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）患者約27.1%～32.6%[42，45]，≥25 mmHg 的患者約 16%～23.3%[32，42]，≥35 mmHg的患者約6.2%[42]；在地塞米松玻璃體植入劑注射后第4個月時眼壓下降至基線水平，再次注射時平均眼壓變化在兩次治療過程中大致相似[42]。國內學者建議若眼壓較基線升高≥10 mmHg或眼壓≥25 mmHg需要使用局部降眼壓藥物處理[43]，僅0.6%～1.7%患者需抗青光眼手術治療[32，45]。單次地塞米松玻璃體植入劑注射后第180天隨訪時，地塞米松玻璃體植入劑治療組眼壓較假注射組已無明顯差異，且隨著注射次數增加，眼壓升高無累積效應[33]。

除了高眼壓，白內障加重作為地塞米松玻璃體植入劑治療后的主要副反應之一也不容忽視。在短期觀察中，患者白內障加重比例較低，需接受白內障手術治療的患者極少[33，42，46]，但隨著隨訪時間延長，地塞米松玻璃體植入劑對加重晶狀體混濁的作用逐漸呈現，尤其是多次行地塞米松玻璃體植入劑注射的患者，其白內障發生的風險增大，Bakri SJ等[47]在研究中發現，平均約40%的有晶體眼患者進行了白內障手術，單次地塞米松玻璃體植入劑注射后約5%的有晶體眼患者需進行白內障手術，2次地塞米松玻璃體植入劑注射后約23%有晶體眼患者需進行白內障手術，3次地塞米松玻璃體植入劑注射后約33%有晶體眼患者需進行白內障手術，4次有晶體眼患者注射后約66%有晶體眼患者需進行白內障手術，如果注射次數＞4次，幾乎所有有晶體眼患者均需要進行白內障手術治療。經過多次地塞米松玻璃體植入劑治療后有晶體眼需行白內障手術治療患者約40%～70.4%[41，47]，白內障摘除平均時間約在首次注射后20.4個月[41]。

在地塞米松玻璃體植入劑治療過程中，白內障和高眼壓為常見并發癥，植入物游移或分裂、玻璃體積血、視網膜脫離、眼內炎等[48]嚴重眼部不良反應或全身并發癥很少發生，但地塞米松玻璃體植入劑治療后仍需嚴密隨訪，避免相關并發癥引起視力下降。

5 結語

綜合國內外研究，不難發現玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑用于治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫具有明顯療效，且安全性良好；相比于其他單抗和抗VEGF藥物，地塞米松玻璃體植入劑需注射的次數減少，有效作用時間延長，其在玻璃體腔內緩慢釋放，發揮抗炎和抗VEGF作用，對于發病原因以炎性因素為主的視網膜靜脈阻塞患者、依從性欠佳的患者、抗VEGF治療效果欠佳的患者是一種較好的治療選擇。由于地塞米松玻璃體植入劑在我國應用較少，后期仍需進行大規模、多中心、隨機對照臨床試驗研究，以客觀地評價其治療效果及安全性。