選擇性Janus激酶1抑制藥Upadacitinib和Filgotinib治療類風濕性關節炎療效和安全性的Meta分析Δ

李世琴，李亞玲，黃毅嵐，葉云，高珊，鐘志容，王述蓉#

（1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州646000；2.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000）

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）作為一種慢性全身性自身免疫疾病，以持續性破壞多關節的滑膜炎癥為主要病變特征[1]。該病好發于青壯年及少兒，并以女性居多，主要臨床表現為晨僵、關節腫痛、軟骨破壞、滑膜增生、活動功能損傷等?；颊卟∏槿粑吹玫娇刂疲罱K可能導致關節破壞、畸形、殘疾及器官功能的喪失[2]。臨床上對于RA患者的一線治療方法仍是甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）單獨使用或與其他諸如糖皮質激素、非甾體抗炎藥等可改善患者病情的抗風濕性藥物（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）聯合使用。但仍有一部分患者對以MTX在內的傳統DMARDs藥物產生耐受，導致患者病情未得到良好的控制甚至加重。因此，找到合適的補充療法成為臨床亟需解決的問題。近年來，靶向小分子藥物逐漸成為研發新藥的熱門領域。但隨著小分子Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制藥被用于RA的補充療法后，諸如感染等相關的不良反應也隨之暴露[3]。JAK-1是多種Ⅰ型或Ⅱ型炎癥因子受體信號轉導的關鍵酶[4]。Upadacitinib和Filgotinib作為選擇性JAK-1抑制藥，能選擇性地與JAK-1蛋白的氨基酸相互作用，提高對JAK-1的選擇性[5]。目前，關于這類選擇性JAK-1抑制藥對RA患者的治療效果仍處于大量臨床試驗研究中，試驗結果表明其療效顯著，其中Upadacitinib治療類風濕關節炎的新藥申請已經在2019年2月被美國FDA接受，并且獲得了優先審評資格，Filgotinib正在臨床試驗階段，但兩種藥物尚未有較全面的系統評價。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統評價兩種選擇性JAK-1抑制藥Upadacitinib（暫譯名：烏帕替尼，研究編號：ABT-494）、Filgotinib（暫譯名：非戈替尼，研究編號：GLPG0634）治療RA的療效和安全性，為其上市及上市后的臨床研究提供更多的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外已發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有RA患者符合1987年美國風濕病協會（American College of Rheumatology，ACR）修訂標準或者2010年ACR標準或者歐洲抗風濕病聯盟分類標準?；颊叻N族不限、國籍不限。療程的持續時間至少達到4周，以確保出現足夠的不良事件（AE），且患者藥物治療前期未使用其他JAK抑制藥。

1.1.3 干預措施 在聯合MTX或其他DMARDs的基礎治療上，試驗組患者使用JAK-1抑制藥治療，對照組患者使用安慰劑治療。

1.1.4 結局指標 ①按ACR標準判斷病情緩解20%的患者比例（ACR20）；②ACR50；③ACR70；④28個關節疾病活動度評分（28-joint disease activity score，DAS28）＜3.2（低疾病活動度）的患者比例；⑤AE發生率；⑥嚴重不良事件（SAE）發生率；⑦感染發生率；⑧嚴重感染發生率；⑨帶狀皰疹發生率；⑩肝損害發生率。其中①～④為療效指標，剩余為安全性指標。

1.1.5 排除標準 ①未公開發表或已發表僅有摘要的文獻；②無法獲取全文的文獻；③同一試驗數據重復發表的文獻；④無法提取所需結局指標且聯系作者未果的文獻；⑤試驗為非RCT的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊數據庫。各數據庫的檢索時限均限定為從建庫起至2019年1月。中文檢索詞包括：“類風濕性關節炎”“JAK抑制藥”“JAK-1抑制藥”“ABT-494”“GLPG0634”“非戈替尼”“烏帕替尼”等。英文 檢 索 詞 包 括 ：“ABT-494”“GLPG0634”“Selective JAK-1 Inhibitor”“Selective Janus kinase 1 inhibitor”“Rheumatoid arthritis”“Filgotinib”“Upadacitinib”“Randomized controlled trial”等。檢索均采用主題詞與自由詞搭配的方式。

1.3 資料提取和質量評價

所有文獻均由兩名研究人員根據納入與排除標準獨立篩選臨床研究，提取資料并進行交叉核對。如出現意見分歧無法達成一致，則交由第三方評價人員協助進行再評估。提取內容主要有第一作者及發表年份、例數、年齡、性別、各項干預措施、療程、各項結局指標等。采用Cochrane協作網推薦的系統評價員手冊5.1.0風險偏倚評估工具對所納研究進行方法學質量評估，評估的內容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、是否對參與人員采用盲法、結果數據的完整性、意向性分析（ITT）及其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用系統評價軟件Rev Man 5.3對各項效應指標進行Meta分析。采用比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信區間（CI）作為計數資料的效應指標，采用均數差（MD）及其95%CI作為計量資料的效應指標。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，檢驗水準為α＝0.1，結合I2進行判斷，若各項研究無統計學異質性（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型；反之，則進一步分析異質性來源，在排除臨床異質性的干擾后，則采用隨機效應模型。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息及方法學評價結果

初步檢索出相關文獻352篇，排除不能獲取全文的、重復發表的、綜述性的、藥動學及其他不符合主題的文獻后初步得到15篇，閱讀全文后排除無可用結局指標的，非RCT的文獻后最終納入7篇文章[6-12]，8項RCT合計2 738例患者（Vanhoutte F等[10]的文獻中報道了兩項RCT，以a，b表示分別進行統計）。所有研究納入語種均為英文且研究的基線資料基本均衡。8項RCT[6-12]均為隨機雙盲對照試驗，對研究過程中的失訪退出情況均有記錄。5 項 RCT[6-7，9，11-12]詳細記錄了隨機分配方法。納入文獻研究總體質量評估較高。患者納入研究的基本信息見表1，偏倚風險評估結果見圖1、圖2，質量評估結果見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 偏倚風險條圖Fig 1 Bar chart of bias risk

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Total chart of bias risk

表2 納入研究的質量評價結果Tab 2 Quality evaluation results of the included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ACR20 8項 RCT[6-12]（2 738例患者）報道了ACR20，各研究間無統計學異質性（P＝0.4，I2＝3%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者ACR20顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.37，95%CI（2.80，4.05），P＜0.001]。亞組分析提示，Upadacitinib[OR＝3.38，95%CI（2.71，4.22），P＜0.001]和Filgotinib[OR＝3.34，95%CI（2.40，4.66），P＜0.001]的ACR20均高于安慰劑，差異均有統計學意義，詳見圖3。

2.2.2 ACR50 8項 RCT[6-12]（2 738例患者）報道了ACR50，各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者ACR50顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.78，95%CI（2.98，4.78），P＜0.001]。亞組分析提示，Upadacitinib[OR＝3.68，95%CI（2.78，4.86），P＜0.001]和Filgotinib[OR＝4.03，95%CI（2.58，6.29），P＜0.001]的ACR50均高于安慰劑，差異具有統計學意義，詳見圖4。

圖3 ACR20的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis ofACR20

圖4 ACR50的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis ofACR50

2.2.3 ACR706項RCT[6-9，11-12]（2 611例患者）報道了ACR70，各研究間無統計學異質性（P＝0.85，I2＝0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者ACR70顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.31，95%CI（3.05，6.09），P＜0.001]，詳見圖5。

圖5 ACR70的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis ofACR70

2.2.4 DAS28＜3.2分的患者比例4項RCT[6-9]（1 731例患者）報道了DAS28＜3.2的患者比例，各研究間無統計學異質性（P＝0.19，I2＝37%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者DAS28＜3.2的患者比例顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.86，95%CI（2.98，5.00），P＜0.001]，詳見圖6。

圖6 DAS28＜3.2分的患者比例的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the proportion of patients with DAS28＜3.2

2.2.5 安全性指標的Meta分析結果 各指標各研究間均無統計學異質性，采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，試驗組患者AE發生率[OR＝1.33，95%CI（1.11，1.61），P＝0.002]和感染發生率[OR＝1.43，95%CI（1.12，1.81），P＝0.004]均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。其他指標差異均無統計學差異（P＞0.05），詳見表3。

表3 安全性指標的Meta分析結果Tab 3 Meta-analysis results of safety indicators

2.3 敏感性分析

通過改變效應模型對各項指標進行敏感分析，所有結局指標改變模型后Meta分析結果前后比較，未發生翻轉。提示敏感性較低，本次Meta分析結果的穩定性較高，詳見表4。

表4 敏感性分析的Meta結果Tab 4 Meta-results of sensitivity analysis

2.4 發表偏倚分析

通過漏斗圖對ACR20和AE發生率進行偏倚分析，結果顯示散點圖呈現不對稱性，提示存在一定的發表偏倚，詳見圖7、圖8。

圖7 ACR20的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot ofACR20

圖8 AE發生率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot ofAE

3 討論

RA作為一種自身免疫性疾病，其具體的發病機制仍舊在探索中，因此臨床上至今未有明確的特效藥物可根治RA?，F臨床上常用免疫抑制藥、非甾體抗炎藥及一些植物藥來調節患者的免疫系統，但在治療過程中常常存在疾病復發、患者耐受能力差等諸多問題[13]。近年研究表明，JAK參與介導多種與RA有關的細胞因子的信號傳導，使用JAK抑制藥可通過抑制或阻斷細胞內的各條信號通路，從而減少細胞因子和各種炎癥因子的產生[14]，進而改善RA患者關節受損的各種癥狀，隨著諸如托法替尼等JAK抑制藥被批準用于MTX等傳統DMARDs藥物反應不足或無法耐受的RA患者的補充療法后[14]，關于藥物在JAK家族通路中的研究也逐漸增多，成為治療RA的新型藥物中的熱點[15]。但非選擇性JAK抑制藥被美國FDA批準用于治療RA研究后，隨著更多關于該類抑制藥的研究展開，其存在的一些弊端也逐漸在臨床研究中顯露出來。如托法替尼會造成其血液毒副作用以及感染、肝損害等不良作用的增加[16]，故新型的選擇性JAK抑制藥成為治療RA研發藥物新的目標。

本文對兩種選擇性JAK-1抑制藥Upadacitinib和Filgotinib的療效和安全性進行了Meta分析，結果顯示兩種藥物在療效方面的各項指標諸如ACR20、ACR50、ACR70或DAS28＜3.2的患者比例均明顯高于對照組。在安全評價方面，AE、感染發生率有所增加，其他不良反應諸如肝損害、帶狀皰疹、嚴重感染發生率等均與對照組比較差異無明顯統計學意義，提示其不增加患者肝損害、帶狀皰疹等不良反應的發生率，故選擇性JAK-1抑制藥有望成為對MTX及其他DMARDs反應不足或無法耐受的患者更精準的補充治療方案，使患者在得到較好療效的同時不會增加相關的不良反應發生率。

本文的局限性包括：（1）2個藥物尚未廣泛用于臨床，所納入研究的樣本量有限；（2）對照組干預措施僅限于安慰劑，而與其他DMARDs的療效對比欠缺，故更進一步的療效還需更多的臨床試驗進一步驗證；（3）語種僅限于英文與中文，對于其他語種的相關研究未納入。

綜上，JAK-1抑制藥在取得較好療效的同時，可能會增加AE、感染風險，但不增加帶狀皰疹、肝損害等其他的不良反應發生率，為RA治療提供了較樂觀的前景。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。