具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的中藥及中成藥治療高尿酸血癥研究進展*

王愛華，金 玥，吳 越，成學飛，田秋紅，謝 清，劉 維

（天津中醫藥大學第一附屬醫院風濕科，天津市中醫方證轉化研究重點實驗室，天津 300193）

痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少，血尿酸濃度持續增高所引起的一種晶體性關節炎。臨床表現為高尿酸血癥和尿酸鹽結晶沉積所致的急性關節炎、痛風石形成，甚至可發生尿酸鹽腎病、關節致殘、腎功能不全等。隨著中國經濟發展、飲食結構和生活方式改變，痛風的患病率直線上升，中國患病率約為1.1%[1]，且本病好發于40～50 歲中年男性[2]。

痛風屬于中醫“痹證”范疇，其病因包括內因與外因，內因主要指脾腎不足或肝腎陰虛，外因主要指外感邪氣及飲食失調，內外因相結合導致濕、熱、痰、瘀、毒等病邪痹阻經絡、沉積于體內，從而形成痛風。痛風的中醫診斷根據《中醫病證診斷療效標準》中相關標準[3]可分為瘀熱阻滯、濕熱蘊結、痰濁阻滯、肝腎陰虛4 種證型，對于其治療，一般采用活血化瘀、清熱化濕、健脾除濕、滋補肝腎等方法。

黃嘌呤氧化酶（XOD）是體內尿酸代謝中十分重要的酶，它催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再進一步催化黃嘌呤氧化為尿酸，當尿酸濃度過高時將導致高尿酸血癥，進一步可引起痛風的發作。此外，XOD 以分子氧為電子受體，通過級聯反應能夠生成大量活性氧，包括H2O2、O2等，這些活性氧與細胞損傷、炎癥、癌變和衰老等密切相關[4]。因此，抑制XOD的活性，能夠一定程度的抑制痛風發生。目前使用最多的XOD 抑制劑是別嘌呤醇與非布司他，他們是治療痛風的主要藥物，但別嘌呤醇常伴有發熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細胞及血小板減少、肝功能損害等嚴重不良反應[5]。非布司他常伴有痛風急性發作、肝功能異常、腹瀉、惡心、頭痛、皮疹、水腫、藥物相關性嗜酸性粒細胞增多癥以及多系統功能紊亂等不良反應[6]。因此，研發新的XOD 抑制劑具有重要意義。近年來，國內外有關于藥用植物中XOD 抑制劑研究進展的文獻報道[7-10]。但大部分文獻偏重于介紹方法技術[10]。因此，本文就具有XOD 抑制作用的中藥及中成藥來治療高尿酸血癥與痛風進行詳細綜述，為相關研究提供有益參考。

1 具有XOD 抑制作用的中藥

中草藥有著幾千年的中醫文化，中醫藥傳統治療有著悠久的歷史。近年來，越來越多的實驗證明部分中草藥在高尿酸血癥的治療方面起到一定作用，從中藥中提取XOD 抑制劑在治療高尿酸血癥上可以彌補傳統西藥毒副作用以及不能久服的不足。尋找中草藥XOD 抑制劑類藥物治療高尿酸血癥及痛風已經逐漸受到醫學各界的關注，有著廣泛的研究前景。高尿酸血癥及痛風的病因病機主要有濕、痰、熱、瘀、虛，因此治療也從清熱、化濕、祛痰、化瘀及補虛等治法入手，因此本篇文章從治法方面對臨床具有XOD 抑制作用的常用中藥進行分類，并詳細剖析各中藥對XOD 抑制機制，為相關研究提供有益參考。

1.1 清熱藥

1.1.1 黃柏 黃柏為蕓香科植物黃檗、黃皮樹的干燥樹皮。黃柏的藥理成分主要是小檗堿、黃柏堿等生物堿。小檗堿具有較多的電負性基團，與XOD 上Mo-pt 相關的分子通道有高親和力，兩者結合后，XOD 的Mo-pt 與底物結合受阻，使得XOD 的催化活性喪失，從而起到抑制XOD 的活性作用。小檗堿的衍生物可用于提高抑制XOD 的活性。臨床常聯用黃連黃柏來治療高尿酸血癥或痛風，沈德鳳等[11]動物實驗結果表明聯合使用黃連黃柏降尿酸水平比黃連及黃柏單用效果佳，且降尿酸程度與劑量呈正相關。

1.1.2 金銀花 金銀花為忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初開的花。李英等[12]實驗研究表明，金銀花提取物中的4 個黃酮類成分和8 個酚酸類成分均可抑制XOD 活性，其中木犀草素、槲皮素和3，4-二咖啡酰奎寧酸甲酯作用效果顯著。且金銀花中黃酮苷元的活性優于黃酮苷，黃酮3’，4’位上的鄰二酚羥基結構可能與黃酮的活性相關，當3’，4’位上該結構被破壞時，活性降低甚至消失。

1.1.3 葛根 葛根為豆科植物野葛的干燥根，葛根素是從野葛或干葛藤根中提取的一種異黃酮類化合物，葛根的水提物和醇提物對XOD 均表現出較好的抑制作用，并能增加尿酸在尿液中的溶解度，增加尿酸的排泄量，從而降低機體血尿酸水平。王勇[13]將120 例高尿酸血癥患者分為對照組與葛根素組，目的是研究葛根素治療前后高尿酸血癥患者血清尿酸的變化，結果提示葛根素治療組的血清尿酸水平明顯下降（P＜0.05）。葛根濃度越高抑制效果越顯著，它屬于溫和性的XOD 抑制劑[14]。

1.1.4 菊花 菊花為菊科植物菊的干燥頭狀花序，菊花的提取物槲皮素主要發揮抑制XOD 作用。槲皮素對尿酸的抑制和對XOD 的還原均起到降低O2的作用。申啟榮[15]研究表明不同濃度的菊花醇提物對XOD 的抑制率隨著菊花醇提物濃度的增加，抑制率也增大，且高濃度的菊花醇提物對XOD 的抑制率可以達到50%[16]。臨床上通常在仙方活命飲治療痛風過程中重用菊花以突出清熱解毒作用。

1.1.5 黃芩 黃芩屬植物黃芩苷是黃芩的主要有效成分，Meng 等[17]通過表面等離子共振技術分子及對接技術揭示了黃芩苷對XOD 的作用，通過動物實驗表明，50 mg/（kg·d）的劑量可以明顯抑制高尿酸血癥大鼠的XOD 活性。

1.1.6 土茯苓 土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖，主要有有機酸類、黃酮類等成分，其中黃酮類成分有明顯的抗炎、鎮痛作用[18]，但降尿酸活性物質不明確。徐婷婷等[19]研究表明，中藥土茯苓中的乙酸乙酯部位能夠明顯抑制XOD 活性，而槲皮素、表兒茶素、落新婦苷及柚皮素為土茯苓抑制XOD 活性的物質基礎。臨床中常用復方土茯苓顆粒治療高尿酸血癥及痛風，其在降尿酸方面具有明顯療效。

1.2 利水滲濕藥

1.2.1 車前子 車前子為平車前或車前科的干燥成熟種子，從車前子中提取并篩選出7 種有抑制XOD 功效的有效成分，分別為木犀草素、毛蕊花糖苷、金圣草黃素、吲哚-3-甲醛、圣草酚、（E）-3，4-二羥基苯亞甲基丙酮、二（2-乙基己基）-苯-1，2-羧酸酯，其中木犀草素的抑制作用最強，金圣草黃素次之，圣草酚抑制作用最弱。車前子中的毛蕊花糖苷含量最高，且對XOD 有強烈的抑制活性[20]。

1.2.2 虎杖 虎杖為蓼科植物虎杖的干燥根莖和根。虎杖中主要含有蒽醌類和白藜蘆醇等成分，其中白藜蘆醇和決明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷對XOD 活性抑制水平較高，前者為競爭型抑制，后者為非競爭型抑制。Chen 等[21]發現虎杖苷通過抑制XOD 以及腎臟的轉運蛋白，雙重調節降低血清尿酸。

1.3 溫里藥

1.3.1 高良姜 高良姜為姜科植物高良姜的干燥根莖，提取物主要含黃酮類、揮發油和二芳基庚烷類化合物，其中總黃酮能夠顯著抑制XOD 活性來達到降尿酸效果。高良姜有石油醚部位、二氯甲烷部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位5 個極性部位，經費強等[22]實驗表明，高良姜乙酸乙酯部位和二氯甲烷部位對XOD 具有較好的抑制效果，其他極性部位不具有抑制作用，且高濃度的高良姜抑制效果較低濃度的效果好。現臨床將高良姜的有效部位制成顆粒劑可增加高良姜的溶解性，以提高其在人體內的利用度。

1.3.2 吳茱萸 吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實。吳茱萸堿是吳茱萸的主要成分，現代藥理學研究表明吳茱萸堿具有抗炎鎮痛、抗菌、調節血壓等藥理作用。呼梅等[23]實驗表明，吳茱萸堿中劑量組在給藥14 d 時能明顯降低模型動物XOD 的活性，提示吳茱萸堿可能是通過降低模型動物XOD 活性來發揮降低血尿酸水平的作用。成都中醫藥大學附屬醫院院內制劑吳茱萸堿分散片每克粉末主要含吳茱萸堿67 mg，在臨床有很好的降尿酸作用。

1.4 活血化瘀藥

1.4.1 紅花 為菊科植物紅花的管狀花，經于思慧等[24]實驗研究表明，紅花中可分離出楊梅素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、木犀草苷、蘆丁和山柰素7 種成分對XOD 有抑制作用，其中楊梅素、槲皮素和木犀草素抑制活性明顯。其中楊梅素主要通過還原XOD，造成中間體EII 只能催化O2生成H2O2，從而減少O2的生成。

1.4.2 丹參 丹參為雙子葉植物唇形科鼠尾草屬多年生直立草本植物。丹酚酸A 為丹參的主要水溶性活性成分。丹酚酸A 結構中的鄰二酚結構能與XOD 活性位點發生羥化反應或靜電引力，從而抑制XOD 活性。然而當丹酚酸A 濃度過高時，它會發生自氧化形成半醌或醌類結構，反而會激動XOD 活性。有研究表明復方丹參滴丸夠抑制XOD 的活性[25]。

1.4.3 姜黃 姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，主要成分為姜黃素類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗艾滋病、抗老年癡呆、降血脂、消炎等多種藥理作用。經陳麗娜等[26]采用離心超濾和液相色譜-質譜聯用的方法從中藥姜黃中提取XOD 抑制劑，結果表明姜黃中雙去甲氧基姜黃素、去甲氧基姜黃素和姜黃素3 種多酚類化學成分具有潛在抑制XOD 活性功效。且經陳亞利等[27]實驗研究表明，姜黃素通過下調轉化生長因子-β1（TGF-β1）、核轉錄因子-κB（NF-κB）對高尿酸血癥患者的腎臟具有保護作用。因此中醫臨床常用姜黃與其他中藥配伍用于降尿酸和抗痛風。

1.5 祛風濕藥

1.5.1 木瓜 木瓜為薔薇科落葉灌木植物貼梗海棠或木瓜的成熟果實。唐躍勛等[28]實驗表明，山木瓜枝提取物中的桑橙素具有一定的XOD 抑制作用，而桑橙素中的2 位羥基和4’位酚羥基化學結構與XOD 的抑制活性密切相關。桑橙素是一類二苯甲酮類衍生物，因此提示二苯甲酮類化合物在抑制XOD活性方面具有潛在應用價值。

1.5.2 七葉蓮 七葉蓮為五加科鵝掌柴屬植物，又名漢桃葉、七加皮、七葉爛、手樹等，主要含有三萜皂苷類、萜烯類和有機酸類等。朱玲玲等[29]將小鼠隨機分為對照組、模型對照組、別嘌呤醇組、七葉蓮總皂苷低、中、高劑量組6 個組，結果表明別嘌呤醇組及七葉蓮總皂苷低、中、高劑量組能夠顯著地抑制XOD 活性，且隨著七葉蓮總皂苷濃度的上升，其對XOD 活性抑制作用也顯著上升。且七葉蓮總皂苷可通過降低腎臟尿酸轉運蛋白URAT1 表達來發揮降尿酸作用。

1.6 補虛藥

1.6.1 甘草 甘草為豆科，屬多年生草本植物。甘草主要分為烏拉爾甘草、光果甘草、脹果甘草3 種。其中光果甘草葉的乙醇-水溶液提取物為5 個黃酮類化合物，分別為高良姜素、光甘草寧、喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷、喬松素、短葉松素。經董怡[30]實驗研究表明這5 種黃酮均具有抑制XOD 活性的C-5 位羥基，且除了喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷外，其他4 種黃酮均具有C-7 位羥基，短葉松素和高良姜素有C-3 位羥基，高良姜素在C-2 和C-3位有雙鍵，因此可推測5 種黃酮抑制能力大小依次為短葉松素＞高良姜素＞喬松素＞喬松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷＞光甘草寧。5 種黃酮與XOD 的結合位點數不止1 個，黃酮也可能進入XOD 活性中心以外的其他疏水中心[31]。

1.7 瀉下藥

1.7.1 大黃 大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。大黃主要成分為芪類化合物和蒽醌類化合物，其瀉下作用對于攝入嘌呤類化合物較多的人群有預防痛風發作的功效，大黃中的大黃素成分是XOD 的競爭型抑制劑，通過抑制XOD 活性來降低人體內血尿酸含量。周杰芳等[32]研究大黃配伍生姜對小鼠高尿酸血癥的治療效果，發現兩者配伍的作用要優于單味大黃的提取物。王占奎[33]結合臨床經驗，提出清瀉濁毒方（金銀花、蒲公英、土茯苓、熟大黃）能夠抑制XOD 活性，從而明顯降低高尿酸血癥患者血清尿酸水平。

2 具有XOD 抑制作用的中成藥

2.1 六味痛風飲 六味痛風飲的組成為秦皮、土茯苓、虎杖、山藥、郁金、大黃。經趙恒立[34]動物實驗表明，六味痛風飲可降低高尿酸血癥鵪鶉模型的血尿酸，抑制血清XOD 活性，可應用于治療痛風的急性發作、間歇期及高尿酸血癥的降尿酸過程。六味痛風飲克服了痛風急性發作期與間歇期分別用藥及西藥毒副作用大的不足，因而更具安全性和應用前景。

2.2 復方二妙丸 二妙丸來自《丹溪心法》，由黃柏、蒼術兩味中藥按1∶1 比例組成，有清熱燥濕之功用，適用于膝關節紅腫熱痛、腿膝疼痛、濕瘡和帶下等病癥。經徐晨等[35]實驗所知，復方二妙丸有抑制XOD 的作用，從該方中可篩選并鑒定出9 種與XOD 相互作用的化合物，分別為黃柏堿、木蘭花堿、蓮心季銨堿、蝙蝠葛仁堿、非洲防己堿、藥根堿、巴馬汀、小檗紅堿及小檗堿，其中后3 個對XOD 的抑制作用較強，從而達到治療高尿酸血癥和痛風疾病的效果。

2.3 痛風寧顆粒 痛風寧顆粒由蒼術、黃柏、防己、青風藤、秦艽等組成。經蘇友新等[36]動物實驗研究表明，痛風寧顆粒治療組與模型組相比，XOD 值顯著降低（P＜0.01），說明痛風寧顆粒可通過抑制血清XOD 活性來降低血尿酸水平，從而達到治療痛風的作用。然而針對痛風寧顆粒整體參與抑制XOD 活性還是其中的單一成分抑制XOD 活性，有待于進一步研究。

2.4 復方土茯苓顆粒 復方土茯苓顆粒由土茯苓、萆薢、山慈菇、王不留行與牛膝組成。經朱明敏[37]動物實驗表明，復方土茯苓顆粒可通過直接或者間接作用抑制肝臟中XDH-mRNA 的表達水平，降低XOD的活性單位，從而減少尿酸生成。該實驗表明，從復方土茯苓顆粒中提取出來的總皂苷可降低XOD 的活性，其對XOD 產生的50%抑制率所需要劑量為29.37 μg/mL[38]。與此同時，復方土茯苓顆粒可通過上調miR-34a 來抑制腎小管中尿酸鹽陰離子交換器URAT1 基因的表達，從而能夠降低尿酸重吸收，促進排泄[39]。

3 討論

隨著痛風發病率的逐漸升高，給人們的生活帶來了極大的痛苦與不便，且痛風與糖尿病、心血管疾病和腎臟疾病等顯著相關，由于目前在臨床上所使用的降尿酸藥物品種有限，而且具有較明顯的不良反應，因此關于中藥內服治療高尿酸血癥及痛風的報道越來越多。

經國內外實驗研究表明，中藥中具有大量能夠有效抑制XOD 活性的成分，這些成分主要包括黃酮類化合物、多酚類降尿酸化合物、生物堿類降尿酸化合物、三萜類降尿酸化合物、苷類降尿酸化合物、有機酸類降尿酸化合物等，因此對這些中藥單體進行提取、鑒定及闡明藥理機制，是開發治療安全效優的天然藥物的有效途徑，從而使中草藥治療高尿酸血癥及痛風的方法在臨床中得到越來越廣泛的應用。從中藥中提取XOD 抑制劑在治療高尿酸血癥上可以彌補傳統西藥毒副作用大以及不能久服的不足。尋找該類抑制劑治療高尿酸血癥已經逐漸受到醫學各界的關注。本篇文章從中醫辨證論治方面對臨床具有XOD 抑制作用的常用中藥進行分類，及對六味痛風飲、復方二妙丸、痛風寧、復方土茯苓顆粒4 個有抑制XOD 效果的中成藥進行詳細分析，為臨床治療高尿酸血癥和痛風提供必要的參考。