甲狀腺相關(guān)眼病所致干眼發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

汪東，王玲，華夏△

干眼（dry eye）是指以淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征，并伴有眼部不適癥狀的眼表疾病，淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎癥反應(yīng)和損傷以及神經(jīng)功能異常是其主要病生理機(jī)制［1］。2013年我國(guó)干眼臨床診療專家共識(shí)提出根據(jù)淚膜的結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行干眼的病因?qū)W分類，即將干眼分為水液缺乏型、蒸發(fā)過強(qiáng)型、黏蛋白缺乏型、淚液動(dòng)力學(xué)異常型和混合 型［2］。 甲 狀 腺 相 關(guān) 眼 病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）又稱為Graves'眼病（Graves'ophthalmopathy，GO），屬于一種器官特異性自身免疫性疾病，是成人最常見的眼眶疾病。上述各種病因造成的干眼均可發(fā)生于TAO 患者，臨床上往往表現(xiàn)為視物模糊、視疲勞、眼痛、眼紅及不同程度的異物感。研究發(fā)現(xiàn)約65.8%～73.7%的TAO 患者合并干眼癥狀［3］。目前TAO合并干眼的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文主要從眼部的解剖結(jié)構(gòu)、炎癥免疫、激素水平和TAO治療方案4個(gè)方面總結(jié)TAO與干眼的可能發(fā)病機(jī)制。

1 解剖因素

健康人眼球突出度、瞼裂大小及眼球活動(dòng)度處在正常范圍，維持淚液生成與蒸發(fā)的動(dòng)態(tài)平衡。TAO 導(dǎo)致的眼部解剖異常通常會(huì)使眼球突出、眼瞼回縮、瞼裂閉合不全、眼外肌麻痹，從而導(dǎo)致眼表暴露面積增加、暴露時(shí)間延長(zhǎng)，常繼發(fā)暴露性角膜炎，瞬目減少導(dǎo)致淚液蒸發(fā)過強(qiáng)，淚膜不穩(wěn)定導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼［4］，高滲淚液進(jìn)一步導(dǎo)致眼表炎癥反應(yīng)，損傷眼表細(xì)胞和結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞，使淚液生成不足、淚膜穩(wěn)定性進(jìn)一步破壞，導(dǎo)致淚液生成不足型干眼［5］。

2 自身免疫因素

目前認(rèn)為，眼眶組織與甲狀腺之間存在著多種自身交叉抗原，如促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲狀腺素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體（insulin-like growth factor I receptor，IGF-1R）［6］，抗原一方面通過與循環(huán)中的抗體相結(jié)合，介導(dǎo)眼眶組織的自身免疫性炎癥反應(yīng)，從而刺激TSHR促進(jìn)透明質(zhì)酸分泌，眶周脂肪增生，導(dǎo)致突眼相關(guān)性干眼；同時(shí)促進(jìn)IGF-1R 分泌增加，進(jìn)而導(dǎo)致趨化因子、白細(xì)胞介素（IL）的產(chǎn)生和透明質(zhì)酸的合成，激活T細(xì)胞的表達(dá)和分泌、促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入眶內(nèi)和眼表組織來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［7］，另一方面TAO 患者體內(nèi)的很多自身抗原還可以直接與抗體結(jié)合導(dǎo)致干眼的發(fā)生，在生理情況下淚腺腺泡細(xì)胞表達(dá)TSHR，在TAO發(fā)病過程中，淚腺作為直接靶組織與自身抗體結(jié)合，導(dǎo)致淚腺受損，淚液生成受阻，繼而發(fā)生水液缺乏性干眼［4］。Tirakunwichcha等［8］發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病患者在眼表疾病指數(shù)量表（ocular surface disease index，OSDI）評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間（tear break-up time，TBUT）、淚液分泌試驗(yàn)、眼表染色方面均高于正常組，與是否合并突眼無明顯關(guān)聯(lián)。Wang等［9］發(fā)現(xiàn)TAO患者可并發(fā)眼瞼炎，引起瞬目減少、瞼板腺脫落，導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼，提示在眼表暴露增加之前，炎癥反應(yīng)可能是TAO 患者干眼發(fā)生的一種因素，同時(shí)研究顯示TAO 患者淚液中炎癥因子IL-13、IL-6和IL-8表達(dá)明顯升高，且與TAO 臨床活動(dòng)度評(píng)分（clinical activity score，CAS）呈正相關(guān)［10］。這進(jìn)一步證實(shí)了炎癥介質(zhì)在TAO 合并干眼發(fā)生中的作用。

3 激素水平

3.1 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH） 干眼的發(fā)生可能與TH 直接相關(guān)，干眼相關(guān)癥狀在TAO 早期即可發(fā)生，甚至早于眼球突出和眼瞼回縮的出現(xiàn)，提示TH可能是TAO合并干眼的另一影響因素［10］。在甲狀腺功能減低的大鼠模型中，TH水平降低將導(dǎo)致淚腺上甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）表達(dá)增多，提示淚腺是TH的靶器官［11］。目前研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病患者淚液中TH 水平增高，影響角膜曲率，發(fā)生圓錐角膜，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，而進(jìn)一步研究證實(shí)這與甲狀腺功能無關(guān)，而是淚腺直接合成了甲狀腺素參與了這一發(fā)病過程，這也解釋了甲狀腺功能低下患者發(fā)生干眼可能的潛在機(jī)制［12］。

3.2 性激素 Gharib 等［13］發(fā)現(xiàn) TAO 患者中女性患者干眼發(fā)病率顯著高于男性，這提示性激素可能是TAO 合并干眼機(jī)制的另一影響因素。Peck 等［14］發(fā)現(xiàn)雌激素和雄激素能夠影響淚膜3層結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)層、水層、黏蛋白層的生成。同時(shí)研究表明瞼板腺上存在有性激素受體，與該受體結(jié)合可促進(jìn)脂質(zhì)生成，進(jìn)而防止淚液蒸發(fā)過強(qiáng)，雄激素與其受體結(jié)合可促進(jìn)腺體脂質(zhì)的合成和分泌，而雌激素實(shí)際上卻導(dǎo)致脂質(zhì)生成減少，提示雌激素水平升高可能是干眼的危險(xiǎn)因素［15］。

4 TAO治療所致干眼

臨床上TAO 按嚴(yán)重程度可分為輕度、中度和重度，按所處時(shí)期可分為靜止期和活動(dòng)期。根據(jù)不同嚴(yán)重程度和時(shí)期，TAO 的治療手段也有所不同：（1）藥物治療輕度至中度靜止期甲狀腺功能亢進(jìn)。（2）免疫抑制劑治療中度至重度活動(dòng)期TAO 患者。（3）手術(shù)治療重度靜止期TAO 患者，包括眼瞼手術(shù)、眼眶減壓術(shù)和眼肌手術(shù)三大類，分別針對(duì)眼瞼退縮、眼球突出和眼球運(yùn)動(dòng)障礙（斜視）。（4）眼眶放射治療中度至重度急性活動(dòng)期TAO 患者［16］，具體闡述為以下6種方案，而研究表明這些治療方案均與干眼的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)［16-17］。

4.1131I 治療 針對(duì)甲亢原發(fā)病，131I 治療能夠特異性破壞甲狀腺細(xì)胞，而不損害周圍組織，安全有效，治愈率高，目前已成為國(guó)外治療甲狀腺功能亢進(jìn)患者的首選方法，而我國(guó)主要依賴于抗甲狀腺藥物治療輕、中度甲狀腺功能亢進(jìn)，主要由于大部分甲亢患者不能接受治療后可能會(huì)發(fā)生不同程度的甲狀腺功能減退（甲減）［18］。研究表明131I 治療后甲減是TAO加重或新發(fā)生TAO 的危險(xiǎn)因素之一［19］。Koca 等［20］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)患者接受131I 治療后6 個(gè)月，出現(xiàn)Schirmer 試驗(yàn)和 TBUT 降低、OSDI評(píng)分升高、淚腺細(xì)胞的形態(tài)和大小均發(fā)生改變，并指出即使是低劑量的131I 治療，也有可能會(huì)導(dǎo)致淚腺受損，進(jìn)而導(dǎo)致干眼的發(fā)生。Aydogan等［21］發(fā)現(xiàn)TAO患者接受131I治療后，淚液中黏蛋白和水分的產(chǎn)生和分泌減少，這提示放射性碘治療不僅會(huì)損傷淚腺也可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)膜上皮細(xì)胞受損，進(jìn)而加重干眼相應(yīng)的癥狀和體征。

4.2 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑治療是中度到重度活動(dòng)性TAO 患者的首選治療方法。研究表明，與糖皮質(zhì)激素常規(guī)口服治療相比，短期大劑量的糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法改善TAO 患者眼部癥狀效果顯著，遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生率更低［16］。研究發(fā)現(xiàn)TAO 患者接受糖皮質(zhì)激素靜脈治療2 個(gè)月后，眼球突出度、CAS、瞼裂高度明顯下降，TBUT 延長(zhǎng)，干眼的癥狀明顯得到改善，其機(jī)制可能與抑制眼表和淚腺的炎癥有關(guān)［17］。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，皮質(zhì)類固醇激素對(duì)淚腺的影響是劑量依賴型的，高濃度糖皮質(zhì)激素可能會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生，影響淚腺的功能［7］。因此免疫抑制劑對(duì)人干眼的治療作用仍需進(jìn)一步研究。Gurdal等［22］發(fā)現(xiàn)其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A也能控制眼表炎癥反應(yīng)，減少炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的眼表損傷，改善TAO患者嚴(yán)重的干眼癥狀。

4.3 眼眶減壓術(shù) 眼眶減壓術(shù)通過去除眼眶骨壁及少量眶內(nèi)脂肪，達(dá)到擴(kuò)大眶腔，緩解眶內(nèi)壓力，減少視神經(jīng)壓迫和改善眼球突出的目的，是穩(wěn)定期中重度 TAO 患者主要的治療方法［23］。TAO 患者由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致眶內(nèi)脂肪組織增生，往往表現(xiàn)為眼球突出、上瞼回縮、暴露性角膜炎等，導(dǎo)致眼表暴露面積增加，淚液蒸發(fā)過強(qiáng)，這些均與干眼的發(fā)生有關(guān)［24］。Doumit 等［25］研究發(fā)現(xiàn)眼眶減壓術(shù)能明顯改善TAO 患者的眼球突出、眼部不適癥狀，所有患者術(shù)前均有不同程度的干眼癥狀，92%的患者術(shù)后可停止使用人工淚液，分析其機(jī)制可能與眼表暴露面積減少，炎癥反應(yīng)減輕，眼表細(xì)胞和結(jié)膜上皮細(xì)胞損傷修復(fù)，淚液生成增多有關(guān)。

4.4 眼瞼退縮矯正術(shù) 眼瞼退縮主要表現(xiàn)為瞼裂增大、閉合不全，患者可因眼瞼閉合不全、眨眼頻次減少而引起眼干、眼部不適感。手術(shù)是治療靜止期眼瞼退縮最有效的方法。眼瞼退縮的手術(shù)治療方案包括經(jīng)皮提上瞼肌延長(zhǎng)術(shù)和經(jīng)結(jié)膜Muller 肌切除術(shù)，而根據(jù)眼瞼與結(jié)膜解剖結(jié)構(gòu)可知，術(shù)中都有可能損傷主副淚腺、淚腺導(dǎo)管、結(jié)膜杯狀細(xì)胞，從而影響淚液的生成和分泌，導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的干眼癥狀［25］。而 Diakonis 等［26］研究發(fā)現(xiàn) Muller 肌切除術(shù)并不會(huì)增加干眼發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可以改善術(shù)前因眼瞼閉合不全引起的干眼癥狀，這主要與切除Muller 肌的數(shù)量有關(guān)。因此，眼瞼退縮矯正術(shù)與干眼發(fā)生與轉(zhuǎn)歸的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

4.5 斜視矯正術(shù) Tallstedt 等［27］發(fā)現(xiàn) 74.4% 的 TAO患者伴有眼外肌受累，下直肌最常受累，其次是上直肌和內(nèi)直肌，外直肌很少受累，當(dāng)眼外肌纖維化時(shí)，患者往往表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)受限、復(fù)視等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，穩(wěn)定期實(shí)施斜視矯正術(shù)有利于改善癥狀。另有研究發(fā)現(xiàn)斜視矯正術(shù)后可能會(huì)發(fā)生不同程度的干眼，這主要與手術(shù)切口及累及肌肉數(shù)目有關(guān)：即切口鄰近結(jié)膜穹窿處、術(shù)中肌肉數(shù)量越少，對(duì)淚膜穩(wěn)定性影響越小，有利于減少患者發(fā)生嚴(yán)重干眼癥狀［28］。

4.6 眼眶放射治療 眼眶放射治療主要采用直線加速器或Co阻止眶內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮抗炎作用，聯(lián)合免疫抑制劑治療，能明顯改善中度至重度或進(jìn)展迅速的活動(dòng)期TAO 患者眼部癥狀［29］。研究發(fā)現(xiàn)眼眶放射治療能明顯改善TAO 患者的眼球突出程度和復(fù)視現(xiàn)象，但對(duì)患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，放射治療增加了TAO患者干眼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并指出干眼的發(fā)生率和緩解程度均與放射劑量呈正相關(guān)，這可能是放射治療時(shí)造成淚腺結(jié)構(gòu)破壞、分泌功能受損所致［30］。

總之，以上方案既有治療干眼的正向作用，又存在著加重干眼發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但TAO 治療期間是否需要輔以一定量的人工淚液保護(hù)眼表仍需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

目前研究已表明，在TAO 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中，眼表暴露因素、自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、激素水平及TAO 的治療都會(huì)參與到干眼的發(fā)病機(jī)制上來，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。如在早期尚未發(fā)生突眼的患者，可能存在淚液滲透壓增高、TAO眼表免疫炎癥損傷、瞼板腺功能障礙等因素，這些因素使得TAO 患者在發(fā)展出典型的突眼等癥狀前，可能就已經(jīng)存在干眼，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)TAO 患者干眼的重視，實(shí)施有效的個(gè)體化治療方案，防止干眼癥狀的加重及其造成的眼表損害。