肺癌術后肺纖維化急性加重的診療進展

周方，盧喜科，張遜，王崢，李月川

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種以限制性通氣障礙和氣體交換障礙為特點的疾病，其病因尚未明確，主要臨床表現為進行性呼吸困難伴有干咳，通常疾病進展緩慢，呈慢性、漸進性肺功能減低，可與結締組織病相關聯［1-2］，但在某些患者可表現為突然加重，且預后差。此疾病常可合并原發性肺癌，據文獻報道，IPF患者約有7%～14%發生肺癌［3］，明顯高于一般人群。對于IPF合并肺癌的患者，特發性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AEIPF）是術后嚴重并發癥之一，因該類患者術前肺功能差，對手術耐受性差，術后易出現AEIPF，患者可在短時間內出現呼吸衰竭導致死亡。目前，關于AEIPF的病因、危險因素、預測指標尚無統一標準，治療方案選擇和預后也存在一定程度的差異。本文將結合文獻，對上述幾個方面進行綜述。

1 AEIPF概述

1.1 診斷標準 AEIPF由日本學者于1984年首先報道，該病的特點為在原有的IPF的基礎上，迅速發生的彌漫性肺泡損害，常常發生在IPF的后期。因為AEIPF起病隱匿，發展迅速，早期診斷成為難點之一。2016年，Collard等［4］修訂了新的AEIPF診斷標準：（1）有IPF病史或目前影像、臨床和（或）組織學符合IPF的診斷標準。（2）在1個月內出現呼吸困難急性加重或進展。（3）胸部高分辨CT顯示雙肺網格狀陰影或蜂窩影，符合普通型間質性肺炎（UIP）的影像學表現，并在此基礎上出現新的磨玻璃影和（或）實變影。（4）除外心力衰竭、體液潴留等導致病情惡化的因素。如缺少胸部高分辨CT影像資料，不滿足上述全部4條標準，而臨床表現滿足其余3條診斷標準時，定義為疑似AEIPF。

1.2 病因學 盡管AEIPF可發生于接受肺切除術或活檢的患者，但其病因尚未完全明確。AEIPF可發生于IPF起病后的任何時間，多見于男性患者，而AEIPF的發生與患者年齡、吸煙史無明確關聯［5］，也與患者術前的肺功能水平無關。

1.3 病理學 AEIPF是在IPF基礎上的急性肺組織損傷，在光鏡下表現為嚴重的炎癥浸潤，這種浸潤的程度可與緩慢進展的IPF相鑒別［6］。除炎性改變外，AEIPF還可表現為肺泡出血、成纖維病灶和局部透明膜，尤其對于非特異性間質性肺炎（NSIP）患者來說還有預測急性加重的意義［7］。Min等［8］通過檢測IPF患者血漿微小RNA的表達，發現miR-25-3p和let-7d-5p可能作為預測AEIPF的生物標志物。

1.4 發生率和病死率 根據現有的文獻報道，術后AEIPF的發生率有較大的差異［9-11］，其發生率為0～20.8%，病死率為37.5%～100%。一項多中心的隊列研究納入了1 763例接受肺切除手術且術前合并IPF的患者，有9.3%的患者術后發生了AEIPF，而病死率達43.9%［11］。Shintani等［9］報道了40例術前合并IPF的肺癌患者，有6例術后發生了AEIPF，發生率為15%，其中5例死于呼吸衰竭，術后平均死亡時間為47 d。

1.5 危險因素 對于肺切除術后發生AEIPF的高風險患者，術前應采取積極的管理措施進行預防。有文獻報道，術前一氧化碳彌散功能減低、肺活量減低以及乳酸脫氫酶（LDH）水平升高是患者術后發生AEIPF的高危因素［12-13］。此外，循環T細胞、纖維細胞以及人黏蛋白/黏液素5B（MUC5B）水平的測定成為近年來的研究熱點，對于IPF進展評價也有預測意義［14-15］。Sato等［16］設計了一項預測肺癌患者術后AEIPF發生風險的評分系統，但尚不成熟，未廣泛應用于臨床。

2 降低術后AEIPF發生率的策略

2.1 手術前評估 術前評估有助于預測合并IPF或慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者行肺切除術后并發癥的發生。術前肺功能的測定是一種重要的方法，第一秒用力呼氣量（FEV1）和一氧化碳彌散能力（DLCO）這兩項指標對于預測術后并發癥風險尤為重要，DLCO可能有助于預測術后AEIPF的發生。而FEV1和DLCO的術后預測值也具有較大的預測價值，FEV1和DLCO的術后預測值均超過60%，則肺切除術后發生并發癥的發生率低，且術前無需其余肺功能評估；FEV1和DLCO的術后預測值介于30%～60%，術前需進一步做登樓試驗或步行試驗，登樓高度大于22 m或行走距離超過400 m，行肺切除術風險較低；FEV1和DLCO的術后預測值低于30%或登樓試驗、步行試驗不達標，需要進行峰值耗氧量（VO2max）測定，VO2max低于10 mL·kg-1·min-1或低于預計的35%，提示肺切除手術后心肺并發癥發生率及病死率高，這時需考慮亞肺葉切除術或非手術治療［17］。

2.2 術中及術后管理 肺癌患者手術后發生AEIPF可能受多方面因素的影響，如手術切除范圍、淋巴結清掃、正壓通氣、單肺通氣、吸入高濃度氧氣、容量負荷過重、失血、輸血和手術時間等。

2.2.1 手術方式的選擇 盡管胸腔鏡微創手術方式促進了患者術后恢復，但對于能否降低肺切除術后AEIPF的發生率方面并沒有定論。單肺通氣技術在胸腔鏡手術中的廣泛應用增加了術后急性肺損傷的風險。Sato等［16］認為，手術切除范圍超過亞肺葉切除是術后發生AEIPF的危險因素，而肺葉切除與亞肺葉切除術后發生AEIPF的預后是否有差異尚不明確。Yano等［18］研究發現，對于存在AEIPF的高危患者，尤其是血清中涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）水平明顯增高的患者，可考慮減少肺切除范圍來預防AEIPF。在臨床工作中，部分肺癌手術患者術前可能合并一些潛在的難以發現的疾病，往往可能被臨床醫生忽略，因此選擇擴大肺切除范圍時應尤為慎重。

2.2.2 淋巴結清掃 淋巴結清掃直接帶來的問題是增加組織損傷、影響支氣管淋巴液回流、直接損傷迷走神經，從而可增加術后AEIPF的發生率。肺癌手術患者擴大淋巴結清掃范圍與術后AEIPF明顯相關［18］。因此建議對于AEIPF高危患者術前行正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查和超聲支氣管鏡引導下的經支氣管針吸活檢術（EBUS-TBNA），從而確定是否需要行系統性淋巴結清掃術。如果縱隔淋巴結明確轉移，外科醫生需再次評價手術指征，特別要在術后AEIPF的發生與肺癌的預后情況之間進行權衡。

2.2.3 機械通氣的管理 一項來自日本學者的隊列研究結果顯示，肺癌術后AEIPF中僅有25.2%的患者發生于手術對側肺，而60.6%的患者發生于雙肺，提示機械通氣時高濃度氧、氣道壓力損傷、通氣容量損傷在術后AEIPF的發生中扮演了重要的角色［11］。氧合可能削弱局部組織中缺氧驅動的抗炎機制，從而加重肺損傷。因此術中建議采用最低的必需氧濃度給氧，同時輔以間斷的雙肺通氣。與此同時，術中氣道壓和通氣容量過高，同樣會增加肺損傷，因此有學者建議術中單肺通氣時氣道壓力盡可能保持在一個相對低的水平［19］。

2.2.4 液體的管理 術中輸液過多可能導致肺水腫的發生，這是急性肺損傷的危險因素。Mizuno等［20］推薦，肺切除手術中適宜的輸液量為7～8 mL·kg-1·h-1。

2.2.5 術后的管理 術后吸氧是低氧患者常用的治療措施，但并沒有足夠的證據表明存在慢性低氧的IPF患者能從吸氧治療過程中獲益。因此，除非影響到患者術后恢復，氧療并非必需措施［21］。呼吸系統感染同術后AEIPF之間的關系目前尚無定論，許多情況下細菌感染與AEIPF不易鑒別，因此臨床應用抗生素的現象較為普遍。降鈣素原對感染的鑒別診斷和抗生素的使用有一定的指導價值。同時，積極治療胃食管反流病可減少酸性物質對肺的損傷。如前所述，過量的輸液可導致急性肺損傷，術后也應控制不必要的輸液，只要能維持血壓、保證尿量達到0.5 mL·kg-1·h-1以上即可。此外，輸血亦有加重肺損傷的風險，術后患者應盡量避免或減少輸血。Oyama等［22］推薦，對于術后發生AEIPF的高危患者，在肺切除術后第4、7、14天常規復查胸部CT可早期發現AEIPF，而早期治療可降低AEIPF患者的病死率。目前，尚無有效藥物能夠降低患者術后AEIPF的發生率。雖然有文獻報道激素、吡非尼酮、尼達尼布、抗凝劑等藥物可降低術后AEIPF的發生率，但都缺乏多中心、隨機對照研究的證據；N-乙酰半胱氨酸是一種具有黏液溶解和抗氧化作用的藥物，其修復氧化/抗氧化平衡、預防纖維增生前氧化損傷的作用正處于研究中，有希望成為一種潛在的治療IPF的藥物［23］。

3 術后AEIPF的治療

肺切除術后患者發生AEIPF往往危及生命，而目前又缺乏有效的治療手段。臨床醫生遇到術后AEIPF常使用廣譜抗生素和大劑量糖皮質激素沖擊治療，但大多數情況是部分有效或暫時有效［24］。有學者認為，對于合并急性呼吸衰竭的AEIPF患者施行呼氣末正壓通氣和俯臥位機械通氣治療是有益的，并有學者推薦給予無創通氣治療［25］。還有學者應用血液灌流的方法治療AEIPF患者并取得成功，但入組樣本量太小，尚需進一步研究證實［26］。此外，體外膜肺氧合和肺移植也可作為治療的選擇之一［27］。

4 小結

AEIPF是接受肺切除術的肺癌患者術后常見的并發癥，甚至常常危及患者生命。該并發癥病因尚未明確，因此目前臨床缺乏有效的預防和治療措施。肺癌術后發生AEIPF的病因、危險因素、預后指標、有效治療方案等尚無明確定論，仍需進行一系列大樣本、隨機對照研究加以證實。