布地奈德、特布他林及異丙托溴銨三聯(lián)吸入治療COPD患者的效果及對(duì)炎性介質(zhì)的影響

鐘孜燕 劉哲 李啟恭 黃世宣

【摘要】 目的：探討布地奈德、特布他林及異丙托溴銨三聯(lián)吸入治療急性加重期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的效果及對(duì)炎性介質(zhì)白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響。方法：選取2012年10月-2019年5月本院內(nèi)科收治的急性加重期COPD患者68例為研究對(duì)象，按住院號(hào)單雙數(shù)分為觀察組和對(duì)照組，各34例。兩組均給予常規(guī)治療，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上對(duì)照組給予硫酸特布他林治療，觀察組給予硫酸特布他林、異丙托溴銨及布地奈德聯(lián)合治療。觀察比較兩組治療前后血清炎癥因子（TNF-α、IL-8、IL-6）的變化及臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率為94.1%，明顯高于對(duì)照組的76.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間兩組患者均沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療后，兩組患者FEV1、FVC、PaO2、PaCO2均較治療前有明顯改善（P<0.05），且觀察組上述指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組上述指標(biāo)的降低幅度均明顯大于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：硫酸特布他林、異丙托溴銨溶液和布地奈德三聯(lián)霧化治療方案治療COPD臨床效果顯著，可明顯改善患者肺功能和血?dú)夥治龅母黜?xiàng)指標(biāo)，并能夠有效減輕患者炎癥反應(yīng)，利于患者康復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 TNF-α IL-8 IL-6 肺功能

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Budesonide， Terbutaline and Ipratropium Bromide inhalation in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） and the effects on inflammatory mediators IL-6， IL-8 and TNF-α. Method： A total of 68 cases with acute aggravating period of COPD admitted to our hospital from October 2012 to May 2019 were selected as the research objects， the patients were divided into observation group and control group according to the number of admission， 34 cases in each group. Both groups were given conventional treatment， the control group was given Terbutaline Sulfate on the basis of conventional treatment， and the observation group was given Terbutaline Sulfate， Ipratropium Bromide and Budesonide combined treatment. Changes of serum inflammatory factors （TNF-α， IL-8， IL-6） before and after treatment， clinical efficacy and adverse reactions were observed and compared in the two groups. Result： The total effective rate of observation group was 94.1%， significantly higher than 76.5% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred during treatment in both groups. After treatment， FEV1， FVC， PaO2 and PaCO2 in both groups were significantly improved compared with those before treatment （P<0.05）， and the improvement degree of these indicators in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the expression levels of serum TNF-α， IL-8 and IL-6 in the two groups were significantly lower than those of before treatment （P<0.05）， and the decrease of these indicators in the observation group were significantly greater than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Treatment of COPD with Terbutaline Sulfate， Ipratropium Bromide Solution and Budesonide Triple atomization therapy has significant clinical effects， significantly improving the pulmonary function and blood gas indexes of patients， and effectively reducing the inflammatory response of patients， which is conducive to the recovery of patients.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease TNF-α IL-8 IL-6 Lung function

First-authors address： Shijie Hospital of Dongguan City， Dongguan 523290， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.004

目前臨床對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治療仍無特效手段[1-2]，布地奈德、硫酸特布他林及異丙托溴銨等霧化吸入已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床治療COPD，但沒有具體研究資料可提供臨床指導(dǎo)，特別是在聯(lián)合應(yīng)用方面缺少相關(guān)數(shù)據(jù)[3-6]。目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，近年研究表明，機(jī)體炎癥反應(yīng)加重及炎癥介質(zhì)表達(dá)與COPD病情發(fā)生及進(jìn)展具有密切的關(guān)系[7-8]。本研究擬選取68例急性加重期COPD患者為研究對(duì)象，給予硫酸特布他林、異丙托溴銨及布地奈德三聯(lián)吸入治療，并以基礎(chǔ)治療和硫酸特布他林治療為對(duì)照，觀察比較患者的臨床療效、不良反應(yīng)等，并檢測(cè)比較兩組患者治療前后血清炎癥介質(zhì)的變化，旨在探討此三聯(lián)霧化治療急性加重期COPD的臨床價(jià)值及其作用機(jī)制，為COPD患者臨床用藥提供指導(dǎo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月-2019年5月本院內(nèi)科收治的急性加重期COPD患者68例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前2周無全身感染，尤其是嚴(yán)重呼吸道感染、肺結(jié)核、真菌感染;（2）24 h未使用β2-受體激動(dòng)劑和抗組胺藥物;（3）支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性;（4）無惡性腫瘤、其他慢性心血管及內(nèi)分泌疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有支氣管哮喘、合并呼吸衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全者。按住院號(hào)單雙數(shù)分為觀察組和對(duì)照組，各34例。患者均知情且同意本研究，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均給予相同的吸氧、通氣、抗生素及激素等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組給予硫酸特布他林霧化液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB）4 mg/次，2次/d;異丙托溴銨溶液（生產(chǎn)廠家：Laboratoire Unither）1 mL/次，2次/d;布地奈德混懸液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pty Ltd）100 ?g/次，2次/d;以上藥物采用霧化吸入治療，共治療7 d。對(duì)照組給予硫酸特布他林霧化液，4 mg/次，2次/d，霧化吸入治療，共7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療7 d后，比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，療效評(píng)估分為臨床控制、顯效、有效及無效。總有效=臨床控制+顯效+有效。比較兩組患者肺功能、血?dú)夥治黾把逖装Y因子情況，治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行肺功能、血?dú)夥治黾把逖装Y因子（TNF-α、IL-8、IL-6）檢測(cè)。其中肺功能檢測(cè)采用肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行測(cè)定，記錄兩組患者的第1秒呼吸氣體的容積（FEV1）、用力呼吸的肺活量（FVC）;血?dú)夥治鲇涗汸aO2、PaCO2數(shù)據(jù)變化;血清炎癥因子采用ELISA法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男19例，女15例;年齡51～76歲，平均（64.28±2.17）歲;病程1～14年，平均（6.5±1.8）年。對(duì)照組男20例，女14例;年齡50～77歲，平均（64.87±3.07）歲;病程1～15年，平均（6.7±2.1）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)比較 觀察組患者的總有效率為94.1%，明顯高于對(duì)照組的76.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。治療期間兩組患者均沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，觀察組聲音嘶啞1例，口干2例，未做特殊處理，停藥后明顯減輕或消失。

2.3 兩組患者治療前后肺功能及血?dú)夥治霰容^ 治療后，兩組患者的FEV1、FVC、PaO2、PaCO2均較治療前有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組上述指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-8、IL-6表達(dá)水平比較 治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6表達(dá)水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組上述指標(biāo)的降低幅度均明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

COPD是近年來呼吸系統(tǒng)中發(fā)病率和病死率均逐年上升的慢性疾病之一，其可逐漸發(fā)展為肺源性心臟病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭和心力衰竭，威脅患者的生命，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一[9-11]。

布地奈德混懸液為吸入用糖皮質(zhì)激素，局部抗炎作用強(qiáng)，藥物直接作用于呼吸道，能減少氣道微血管的通透性和上皮細(xì)胞黏液的分泌，松弛氣道平滑肌，可顯著降低氣道高反應(yīng)性，且全身不良反應(yīng)輕微。硫酸特布他林是支氣管擴(kuò)張藥物，常用于支氣管炎、COPD等疾病的治療[12-14]。異丙托溴銨對(duì)支氣管平滑肌M膽堿受體有較高的選擇性，通過阻斷支氣管平滑肌M膽堿受體，抑制乙酰膽堿和M受體相結(jié)合，阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通道，降低迷走神經(jīng)張力，并減少痰液，減輕氣道黏膜水腫，作用于大氣道，獲得較好的平喘效果，作用時(shí)間長(zhǎng)[15]。布地奈德、硫酸特布他林及異丙托溴銨等霧化吸入已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床治療COPD，但沒有具體研究資料可提供臨床指導(dǎo)，特別是在聯(lián)合應(yīng)用方面缺少相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），且患者無明顯不良反應(yīng)。說明布地奈德、硫酸特布他林及異丙托溴銨等霧化吸入治療方案臨床療效顯著，且不良反應(yīng)少，安全，能迅速改善臨床癥狀，縮短病程，其臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。本研究中，與治療前比較，兩組患者治療后的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PaO2、PaCO2均顯著改善（P<0.05），且觀察組改善情況均較對(duì)照組明顯（P<0.05）。推測(cè)應(yīng)與硫酸特布他林、異丙托溴銨液和布地奈德三種藥物的疊加效應(yīng)有關(guān)，三者合用主要作用于肺部的β2受體和M受體，其作用可出現(xiàn)疊加和互補(bǔ)，能同時(shí)舒張大、中、小氣道，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且沒有發(fā)生快速耐藥性，顯示較強(qiáng)的協(xié)同作用，達(dá)到理想的支氣管舒張效果，明顯改善了患者肺功能和血?dú)庵笜?biāo)。

有研究報(bào)道，COPD反復(fù)發(fā)作、惡化的過程中可能涉及多種細(xì)胞因子的作用，其中TNF-α、IL-8、IL-6與COPD氣道炎癥和肺功能損害的關(guān)系及其所起的作用已引起人們的重視[16-18]。本研究對(duì)硫酸特布他林、異丙托溴銨液和布地奈德三聯(lián)霧化治療方案治療COPD的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后血清TNF-α、IL-8、IL-6表達(dá)水平均明顯下降（P<0.05），且觀察組下降程度較對(duì)照組明顯（P<0.05）。說明硫酸特布他林、異丙托溴銨液和布地奈德三聯(lián)霧化治療方案能夠有效減輕患者炎癥反應(yīng)，提高患者治療效果，利于患者恢復(fù)。推測(cè)其可能機(jī)制：復(fù)方異丙托溴銨溶液含異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇，其中沙丁胺醇和三聯(lián)方案中的特布他林均為β2腎上腺受體激動(dòng)劑，能降低氣道阻力，增強(qiáng)黏液纖毛清除能力，降低血管通透性，抑制肥大細(xì)胞炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)，抑制炎性過程;布地奈德屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，吸入后藥物黏附于氣道黏膜，對(duì)氣道炎癥、細(xì)胞遷移、聚集及活化等產(chǎn)生抑制，還可抑制TNF-α、IL-8、IL-6等炎性細(xì)胞因子合成與釋放，也能夠達(dá)到較好的抗炎作用，減少氣道炎癥分泌物，改善肺功能，從而阻斷COPD患者病情進(jìn)展的作用[19-21]。

綜上所述，硫酸特布他林、異丙托溴銨和布地奈德三聯(lián)霧化治療方案治療COPD臨床效果顯著，三種藥物所發(fā)揮的作用疊加和互補(bǔ)，可明顯改善患者肺功能和血?dú)庵笜?biāo)，并能夠有效減輕患者炎癥反應(yīng)，利于患者恢復(fù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Jadwiga A W，Simon E B，James P，et al.Mechanisms and impact of the frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease[J].BMC Med，2013，11（7）：181-185.

[2] Jain S，Self W H，Wunderink R G，et al.Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among US Adults[J].The New England journal of medicine，2015，373（5）：415-427.

[3]馬曉磊，孫軍.復(fù)方異丙托溴胺聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病加重期療效觀察[J].淮海醫(yī)藥，2012，30（6）：525-527.

[4]潘慧明.霧化吸入布地奈德與異丙托溴胺治療老年性慢性阻塞性肺病53例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（1）：39-40.

[5]梁斌.布地奈德霧化吸入治療小兒肺炎的療效觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2015，24（12）：82-83.

[6]董靈芝，任志艷，董書領(lǐng)，等.布地奈德混懸液聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療小兒哮喘的療效及護(hù)理[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志2015，19（8）：97-100.

[7] Agustí A，F(xiàn)aner R.Systemic inflammation and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorae Soc，2012，9（2）：43-46.

[8] Bade G，Khan M A，Srivastava A K，et al.Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2014，9（7）：759-773.

[9]徐小雅，江美芳，王永生，等.氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入聯(lián)合無創(chuàng)呼吸機(jī)治療在COPD合并呼吸衰竭患者中的應(yīng)用及護(hù)理[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（7）：1099-1101.

[10]陳遠(yuǎn)山，胡傳松，葉繼斌.氧氣霧化器治療慢阻肺的臨床觀察[J].臨床論壇，2011，13（32）：58-59.

[11] Wu X，Sun X，Chen C，et al.Dynamic gene expressions of peripheral blood mononuclear cells in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease： a preliminary study[J].Crit Care，2014，18（6）：508.

[12]蘇毅，杜雪梅，郝月琴，等.吸入布地奈德對(duì)肥胖哮喘小鼠氣道炎癥及瘦素水平的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015，29（11）：1091-1094.

[13]柳偉，孫靜.高滲鹽水聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨及布地奈德混懸液霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2013，14（12）：49-51.

[14]蘇秦，鄧益斌，于旭旭，等.布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的臨床研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：77-79.

[15]宋宏玲.異丙托溴胺聯(lián)合布地奈德霧化吸入對(duì)病毒性肺炎患兒血清免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞和炎性因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（13）：1946-1949.

[16] Maltais F，Decramer M，Casaburi R，et al.An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement：Update on Limb Muscle Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2014，189（9）：15-62.

[17] Jung J Y，Choi D P，Won S，et al.Relationship of Vitamin D Binding Protein Polymorphisms and Lung Function in Korean Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Yonsei Med J，2014，55（5）：1318-1325.

[18]蘇毅，杜雪梅，郝月琴，等.吸入布地奈德對(duì)肥胖哮喘小鼠氣道炎癥及瘦素水平的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015，29（11）：1091-1094.

[19]吳海桂，陳必達(dá).玉屏風(fēng)散聯(lián)合布地奈德對(duì)COPD患者免疫功能及炎癥因子水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（2）：164-166.

[20] Aryal S，Diaz-Guzman E，Mannino D M.Influence of sex on chronic obstructive pulmonary disease risk and treatment outcomes[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2014，9（7）：1145-1154.

[21]胡丹，陳正榮.布地奈德混懸液佐治兒童急性呼吸道合胞病毒和肺炎支原體肺炎的對(duì)比分析[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（27）：61-64.

（收稿日期：2019-06-20） （本文編輯：張爽）