血清腫瘤標記物聯(lián)合動態(tài)檢測對乳腺癌診療的臨床應用

顏廷俊

【摘要】 目的：探討血清腫瘤標記物腫瘤抗原CA153、CA125和骨橋蛋白（OPN）不同組合多動態(tài)聯(lián)合檢測對乳腺癌診斷和監(jiān)控治療的臨床應用價值。方法：選取98例乳腺癌患者（乳腺癌組）、50例乳腺良性病變患者（良性對照組）和50例健康體檢者（健康對照組）為研究對象，采用電化學發(fā)光法檢測三組人群血清CA153、CA125，酶聯(lián)免疫法檢測OPN水平，回顧性統(tǒng)計分析血清腫瘤標記物CA153、CA125、OPN水平與乳腺良惡性疾病的相關性，探討CA153、CA125、OPN不同組合多動態(tài)聯(lián)合檢測在乳腺癌早期診斷和監(jiān)控治療中的臨床應用價值。結果：乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于良性對照組和健康對照組（P<0.01），而良性對照組和正常對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。乳腺癌患者血清CA153、CA125、OPN水平與年齡、腫瘤發(fā)生部位均無明顯相關性（P>0.05），與腫瘤大小、臨床分期、轉移、復發(fā)及治療后明顯相關（P<0.05），乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于低分期（Ⅰ、Ⅱ期）（P<0.01）;轉移組與無轉移組、復發(fā)組與無復發(fā)組血清CA153、CA125、OPN水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）;治療后，血清CA153、CA125、OPN水平與治療前比較均明顯降低（P<0.01）。血清CA153、CA125、OPN三項聯(lián)合檢測診斷乳腺癌的敏感度、準確度與各單項及部分組合檢測比較明顯提高，分別為96.94%、91.22%。結論：血清CA153、CA125、OPN三項聯(lián)合檢測對乳腺癌診斷檢出率明顯提高，可減少誤漏診，有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期干預，同時聯(lián)合動態(tài)檢測能夠監(jiān)控腫瘤轉移、復發(fā)，判斷預后，指導治療。

【關鍵詞】 乳腺癌 腫瘤標記 血清學 聯(lián)合檢測

[Abstract] Obiective： To explore the clinical value of differently and dynamically combined detection of serum tumor antigen CA153， CA125 and osteopontin （OPN） for the diagnosis and monitoring of breast cancer. Method： A total of 98 patients with breast cancer （breast cancer group）， 50 patients with benign breast lesions （benign control group） and 50 healthy donors （healthy control group） were collected. The levels of serum CA153， CA125 in three groups were detected through electrochemiluminescence， and the level of OPN was measured by enzyme-linked immunosorbent. Then the correlation between the levels of CA153， CA125， OPN and benign and malignance of breast diseases was statistically analyzed， and the clinical significance of combined detection of CA153， CA125 and OPN in the early diagnosis and monitoring of breast cancer was explored. Result： The levels of serum CA153， CA125 and OPN in the breast cancer group were obviously higher than those of the benign control group and healthy control group （P<0.01）， there were no significant differences between the benign control group and the healthy control group （P>0.05）. The serum CA153， CA125 and OPN levels in patients with breast cancer were not correlated with age and tumor location （P>0.05）， while they were significantly correlated with the tumor size， clinical stage， metastasis， recurrence and treatment （P<0.05）. The levels of serum CA153， CA125 and OPN in breast cancer patients with high stage （Ⅲ， Ⅳ） were significantly higher than those of breast cancer patients with low stage （Ⅰ， Ⅱ） （P<0.01）， there were significant differences between lymph node metastasis group and non-metastasis group， recurrence group and non-recurrence group （P<0.01）. Furthermore， the levels of serum CA153， CA125 and OPN after treatment were obviously decreased compared with those of before treatment （P<0.01）. The sensitivity and accuracy of combined detection of serum CA153， CA125 and OPN were respectively 96.94% and 91.22%， which were significantly improved compared with the individual or partial detection. Conclusion： The diagnostic detection rate of breast cancer is significantly improved when serum CA153， CA125 and OPN combined detected， and thus reducing the misdiagnosis and is helpful for early clinical discovery and intervention. Meanwhile， the dynamically combined detection can monitor the tumor metastasis and recurrence， assess the prognosis， and guide the treatment.

[Key words] Breast cancer Tumor markers Serology Combined detection

First-authors address： Jinan Third Peoples Hospital， Jinan 250101， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.038

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐年上升，嚴重危害女性健康[1]。乳腺癌由于早期癥狀隱匿，就診時多處于中晚期，喪失了最佳治療機會。早期診斷、早期治療可使患者獲得較好的療效[2]，因此加強早期診斷對其改善預后和降低病死率具有重要意義[3]。傳統(tǒng)的乳腺癌診斷主要依賴影像學和細針穿刺細胞學，但影像學對一些乳腺良惡性腫塊鑒別較為困難，細針穿刺細胞學作為有創(chuàng)檢查不適合篩查及預后隨訪。近年來，隨著腫瘤免疫分子生物學的深入研究，越來越多的乳腺癌相關標記物被人們所認知，它們在血清中的存在或量的變化與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關。本研究選擇血清CA153、CA125、OPN聯(lián)合動態(tài)檢測，評估其在乳腺癌早期診斷和監(jiān)控轉移、復發(fā)及判斷預后的臨床價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年12月來醫(yī)院就診的98例乳腺癌初治患者為乳腺癌組，全部經病理組織學確診，治療前后均有血清CA153、CA125、OPN檢查資料。另選取同期來醫(yī)院就診的50例乳腺良性病變患者為良性對照組，病理組織學排除癌變，包括乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、導管內乳頭狀瘤等。選取50例同期健康體檢者為健康對照組。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 空腹抽取乳腺癌患者治療前、治療3個月后及良性對照組和健康對照組靜脈血各4 mL，靜置自凝后相對離心力2 264 g離心15 min分離血清，-20 ℃冰箱保存待檢。CA153、CA125采用電化學發(fā)光法檢測，儀器為羅氏公司ELecsys-2010，試劑為羅氏原裝試劑;OPN采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測，試劑由德國Wak-chemie公司提供，儀器為FL-312e全自動酶標儀（美國Bio-Kinetics儀器公司）。嚴格按操作說明進行，質控符合要求。

1.3 腫瘤標志物結果判定 （1）正常參考值：CA153≤25.00 U/mL，CA125≤35.00 U/mL，OPN≤49.9 ng/mL，凡超過臨界參考值為陽性。（2）聯(lián)合檢測陽性判定方法：聯(lián)合檢測組合中任一指標超過臨界值即為陽性，均為陰性定為陰性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 乳腺癌組98例，均為女性;年齡25～80歲，平均（55.23±10.41）歲;部位：左側57例，右側41例;臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期34例，Ⅲ期32例，Ⅳ期17例。良性對照組50例患者，均為女性;年齡24～81歲，平均（54.12±11.84）歲。健康對照組50例，均為女性;年齡25～82歲，平均（54.78±11.27）歲;無肝、心、腎等重要器官疾病。三組人群年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平與良性對照組及健康對照組比較 乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平與良性對照組及健康對照組比較均明顯增高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）;良性對照組與健康對照組各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 乳腺癌不同臨床特征患者血清腫瘤標記物水平比較 乳腺癌患者血清腫瘤標記物水平與年齡、腫瘤發(fā)生部位均無明顯相關性（P>0.05）;與腫瘤大小、臨床分期、復發(fā)轉移及治療后明顯相關，乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）組、復發(fā)轉移組、治療前血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于低分期組（Ⅰ、Ⅱ期）、無復發(fā)轉移組、治療后（P<0.01）。見表2。

2.4 血清腫瘤標記物單項及聯(lián)合檢測診斷乳腺癌的價值比較 血清CA153、CA125、OPN三項聯(lián)合檢測診斷乳腺癌的敏感度、準確度、陰性預測值與各單項及兩兩組合（CA153+CA125、CA153+OPN、CA125+OPN）比較均明顯提高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌術后復發(fā)和轉移是其死亡的主要原因，早期診斷、早期臨床干預是提高預后效果的關鍵，為此醫(yī)學界一直努力尋找簡便易行的早期預測指標。近年來，腫瘤相關標記物被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床，對腫瘤的診斷和治療是一個巨大的推動[4]。腫瘤標志物是腫瘤細胞在癌變過程中癌基因表達而生成的抗原和其他生物活性物質，正常人群或良性疾病患者中不產生或產生甚微，它們的出現(xiàn)或量的變化預示腫瘤的存在[5]。理想的腫瘤標記物應敏感性、特異性均為100%，但由于癌基因的復雜性，沒有一種標記物是單一類型的，一種腫瘤可以表達多種標記物，一種標記物可以見于多種腫瘤。有選擇的多項腫瘤標記物聯(lián)合檢測不失為一種乳腺癌早期診斷的有效方法。

CA153是一種變異的乳腺細胞表面糖蛋白，當細胞發(fā)生癌變時，細胞膜上唾液酶和蛋白酶活性增強，細胞骨架被破壞，導致細胞表面抗原凋落釋放入血，致使外周血液中CA153含量升高[6-7]，因此CA153是目前臨床普遍使用的乳腺癌診斷首選標記物。另據報道，80%乳腺癌轉移患者血清CA153呈高表達水平，并且其濃度水平與乳腺癌的病情變化密切相關[8]。本研究結果顯示乳腺癌患者血清CA153水平明顯高于良性對照組和正常對照組（P<0.01），且隨著復發(fā)轉移CA153水平呈高表達，與上述報道一致。但敏感度不盡人意，本研究顯示診斷乳腺癌敏感度僅為53.06%。

CA125最早由卵巢癌細胞免疫小鼠獲得，是一種單克隆抗體CA125所識別的糖蛋白，以往CA125常作為卵巢癌的標記物而廣泛使用[9]，目前發(fā)現(xiàn)它是一種廣譜腫瘤標記物，在乳腺癌患者血清中也有高表達。研究還發(fā)現(xiàn)，CA125在對無癥狀絕經后女性的乳腺癌篩查有一定的預測價值[10]。本研究結果顯示，乳腺癌患者CA125水平與患者年齡、腫瘤發(fā)生部位均無明顯相關性，其血清表達水平與腫瘤臨床分期、復發(fā)轉移密切相關，高分期組、復發(fā)轉移組明顯高于低分期組、無復發(fā)轉移組，動態(tài)檢測水平變化，能監(jiān)控病情變化及復發(fā)轉移。CA125診斷乳腺癌的特異度為92.00%，一些良性疾病如子宮內膜異位癥、腺肌病、附件炎等存在一過性增高現(xiàn)象，說明與良性疾病存在一定交叉，因此對CA125增高患者需要動態(tài)復查，乳腺癌患者血清水平持續(xù)增高，而良性病變僅一過性增高或僅維持在低水平。CA125診斷乳腺癌的也僅為敏感性51.02%。

OPN是一種磷酸化糖蛋白，它是以游離狀態(tài)和結合狀態(tài)存在于機體的組織和體液中，能與CD44及多種整合素受體結合而促進腫瘤細胞的趨化、黏附和轉移[11]。近年來，OPN在早期細胞免疫應答、腫瘤發(fā)生及轉移的作用中備受關注，在腫瘤的復發(fā)、轉移中起重要的作用，因為它有明顯促進腫瘤惡化的傾向，在腫瘤轉移病人血清中水平明顯升高[12]。OPN作為廣譜腫瘤標記物，可用于腫瘤的診斷和篩選，因此在乳腺癌患者血清中也有高表達[13]。本研究結果顯示乳腺癌組血液OPN濃度明顯高于良性對照組和健康對照組，并隨著腫瘤的復發(fā)轉移不斷增高，治療后隨著瘤體消失或腫瘤負荷降低，血清OPN表達水平明顯下降，因此可以作為乳腺癌診斷和監(jiān)控療效的指標，但敏感度較低。

綜上，血清腫瘤標記物檢測作為體外診斷實驗，具有無創(chuàng)、操作簡便、易行、可定量動態(tài)檢測等優(yōu)點，已是惡性腫瘤診斷和監(jiān)控治療的常用方法。但單一腫瘤標記物檢測存在敏感度不高，準確性不強，且作為體外診斷實驗，難免發(fā)生假陽性、假陰性現(xiàn)象[14-15]。目前發(fā)現(xiàn)與乳腺癌密切相關的腫瘤標記物十余種，探討各指標的合理優(yōu)化組合，提高對乳腺癌診斷的敏感度和準確度，以最少檢測費用達到對疾病的篩查和及時診斷的目的[16]。本研究結果顯示，CA153、CA125、OPN是與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關的標記物，三項指標聯(lián)合檢測診斷乳腺癌可以做到相互補充，相互印證，減少誤漏診，敏感度、準確度與各單項及兩兩組合檢測比較明顯提高，分別為96.94%、91.22%，有利于臨床早期診斷、早期干預，同時動態(tài)檢測根據血清水平變化有利于監(jiān)控病情進展，從而指導治療、判斷預后。

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（收稿日期：2019-05-05） （本文編輯：程旭然）