吲哚美辛栓納肛降低高風險患者ERCP術后胰腺炎發生率的效果

楊紅旗，洪麗莉，郭艷芳，彭 輝，柯有利，張學蘭，施俊超，曹濟凡

ERCP作為膽胰疾患的微創治療方式已經被廣泛接受，如膽總管結石、胰管結石、膽胰管的良惡性疾病等成為首選方案，逐漸取代外科手術。急性胰腺炎是ERCP術后最常見的并發癥，盡管目前醫療水平的高速發展和術者操作技術的日益精湛，但仍不可避免PEP的發生。高風險因素既有患者自身原因，也有與手術操作相關聯的因素。雖然PEP 80%～90%為輕癥，很少一部分發展為重癥胰腺炎，甚至導致死亡，但仍給患者及家屬帶來極大的病痛折磨，應引起臨床上足夠重視。非甾體類消炎藥(NSAIDs)通過抑制體內前列腺素(PG)合成而產生解熱、鎮痛及消炎作用，本研究旨在評價術前吲哚美辛栓納肛對于PEP高風險患者降低PEP發生率的效果。

1 對象與方法

1.1 對象 從2015-03至2017-11對行ERCP手術的住院患者，進行風險因素評估，篩選出PEP高風險患者共計293例。ERCP術前予以告知義務，然后隨機分為兩組，分別術前30 min給予吲哚美辛栓100 mg納肛(觀察組)，和安慰劑栓劑2.5 g納肛(對照組)。術者和患者均不知道分組情況。PEP高風險患者具備以下一項或多項條件，如臨床懷疑SOD、年齡小于50歲女性、曾有胰腺炎病史和曾有PEP病史等。排除條件：年齡小于18歲、妊娠或哺乳期、對NSAIDs過敏、一周內使用過NSAIDs，4周內有消化道大出血、慢性胰腺炎、胰頭癌、胰腺分裂、膽管支架的取出或更換、有膽管括約肌切開病史等。

詳細登記兩組患者的基本信息，如性別、年齡、術前膽紅素、術前膽總管直徑、術前血淀粉酶和膽囊切除病史等，同時統計患者的合并癥情況。

1.2 方法 兩組ERCP手術均由資深醫師(>300例/年)完成，操作正規、熟練、輕柔。術前常規地西泮10 mg、山莨菪堿 10 mg、鹽酸哌替啶50 mg等肌內注射，口服利多卡因膠漿，同時完成心電監測、持續低流量吸氧等護理。術中選擇性的膽管插管，困難性插管采用聰明刀沿膽管方向預切開3～5 mm，只有乳頭結石嵌頓時采用針狀刀開窗，其他不用針狀刀預切開。采用導絲輔助選擇性膽管插管，每次導絲進入3～4 cm時，通過透視了解導絲方向，判斷插管情況，無需胰管造影。根據結石大小和膽管直徑情況，均采用柱狀氣囊擴張乳頭，使用取石網籃和球囊清理膽管。手術結束均放置鼻膽引流管等。術后給予抑酸、抑酶、消炎及補液等處理，觀察腹痛和監測術后2 h血清淀粉酶。若出現上腹痛或原有上腹痛癥狀加重，建議復查血淀粉酶，并行胰腺器官的影像學檢查，確定是否PEP。詳細記錄與ERCP手術相關聯的高風險因素，如每例插管次數、插管時間、困難插管例數、插管失敗例數、乳頭開口預切開例數、膽管直徑、膽管支架、導絲進入胰管次數及整個手術完成時間等。

1.3 觀察指標 兩組分別于術前、術后24 h抽取靜脈血，嚴密觀察血清淀粉酶情況，高淀粉酶血癥及PEP情況。PEP診斷，滿足以下任意2項即可診斷PEP：(1)患者行ERCP后出現的新發腹痛或者原有腹痛加劇；(2)術后24 h血淀粉酶超過正常值上限3倍；(3)因治療胰腺炎，住院時間至少延長2 d。PEP的嚴重程度診斷符合cotton診斷共識[1]。

2 結 果

2.1 兩組基本特征分析 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組ERCP患者術前基本資料情況 ±s)

2.2 PEP風險因素 與患者相關PEP風險因素見表2，與手術相關PEP風險因素比較見表3。兩組比較差異均無統計學意義。

表2 兩組ERCP患者相關的PEP高風險因素比較 (n；%)

表3 兩組ERCP手術操作有關的PEP高風險因素比較

2.3 PEP發生率及術后血淀粉酶水平 觀察組PEP發生率為4.11%(6/146)，對照組為18.37%(27/147)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組6例胰腺炎中1例為重度胰腺炎，對照組27例胰腺炎中6例為重度胰腺炎。根據以上數據計算，絕對危險度減少率(ARR)為14%，相對危險度減少率(RRR)為78%，預防1例PEP需要防治的病例數(NNT)為7例。術后24 h血清淀粉酶，觀察組為(153.8±81.9)U/L，對照組為(242.2±98.7) U/L，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。無癥狀高淀粉酶血癥共發生132例，其中觀察組33例，對照組99例。

2.4 并發癥 無術后出血病例，觀察組術中小出血9例，對照組為11例，在手術進程中自然控制，均未予處理。無穿孔、死亡病例。

3 討 論

對于存在高風險因素的患者，PEP發病率可達25%～39%[2]。本研究表明，術前予以吲哚美辛栓納肛，能顯著降低高風險患者PEP發生率，表明對于PEP高風險患者，術前吲哚美辛栓納肛可以有很好的獲益。歐洲胃腸內鏡學會(ESGE)和日本肝膽胰腺外科學會(JSHBPS)指南推薦直腸用NSAIDs能夠降低ERCP術后胰腺炎的發生率，而且吲哚美辛栓價格低廉、使用方面，100 mg劑量不會導致不良反應[3,4]。

直腸NSAIDs納肛能夠降低PEP發病率，但NSAIDs種類及給藥時間的不同，是否會導致療效不一。NSAIDs栓劑有吲哚美辛栓、雙氯芬酸栓兩類，在降低PEP上哪種栓劑更具優勢？臨床上有分歧意見。部分學者從藥理學機制上分析，認為雙氯芬酸栓更優于吲哚美辛栓，理由是雙氯芬酸栓使磷脂酶A2失活，從而抑制了炎性因子的活性，達到減輕炎性反應的作用。Ding等[5]認為，吲哚美辛栓、雙氯芬酸栓兩種栓劑在降低PEP發生率上具有相同的療效。關于給藥時間，術前還是術后使用，觀點也不一致。文獻報道術后直腸給藥降低ERCP術后胰腺炎的風險為54%，而術前為47%；但是Luo等[6]認為，在高風險患者降低PEP發生率方面，術前給藥優于術后給藥，與本研究一致。期待權威研究判定兩種栓劑的療效及給藥時間。

Inamdar等[7]認為，術前吲哚美辛栓納肛能夠顯著降低高風險患者PEP發生率，但是并不適合普通風險患者。本文樣本篩選標準為患者本身關聯PEP高危因素，如臨床懷疑SOD、年齡小于50歲女性、曾有胰腺炎病史和曾有ERCP術后胰腺炎病史等；但是ERCP手術過程也存在導致術后胰腺炎發生的高風險因素，如插管時間、插管困難、膽管插管失敗、乳頭開口預切開、胰管導絲顯影、膽管支架、總操作時間等指標，與傳統指南制定的PEP高危因素一致[8]。筆者統計與患者及手術關聯的高危因素，兩組比較無統計學差異。Meta分析顯示，吲哚美辛栓納肛降低PEP發生風險中高危患者獲利最大(59%，P<0.01)，而混雜風險患者與普通風險患者分別為46%和40%(P<0.01)。本文選擇存在PEP風險的高危患者為研究對象，為了更大程度地降低PEP的發生率，特別是控制重癥胰腺炎的發生。

本文PEP高危患者定義為年齡<50歲女性，與Lankisch等[9]報道吻合，他認為吲哚美辛栓納肛對于小于60歲患者降低PEP發生具有更好療效。所有參加研究的患者均執行ERCP術后2 h、24 h血淀粉酶測定，觀察組和對照組在術后2 h血淀粉酶、無癥狀高淀粉酶血癥差異有統計學意義(P<0.01)，與meta分析觀點一致，認為吲哚美辛栓直腸給藥可以降低血淀粉酶的水平(2 h和24 h)，同時降低導致高淀粉酶血癥的風險。但是學者Sun等[10]認為吲哚美辛栓直腸給藥在降低高淀粉酶血癥的風險方面沒有統計學差異，與meta分析觀點不一致可能是對于高淀粉酶血癥的定義和統計學上偏差有關。

綜上所述，吲哚美辛栓術前30 min直腸給藥，能夠顯著降低高危患者PEP的發生率，具有安全有效、價格低廉、使用方便的優點，同時顯著降低術后血淀粉酶的水平，減少高淀粉酶血癥發生及減輕術后腹痛。