鐵蛋白對多發性骨髓瘤診斷中的臨床意義

吳曉穎，俞 晴，陶 怡

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種惡性漿細胞腫瘤，主要表現為不明原因骨痛、反復感染、腎功能不全、貧血，以及病理性骨折等相關器官損害，發病率在血液系統惡性腫瘤中占第二位[1，2]。該病目前還無法完全治愈，是目前預后較差的惡性腫瘤之一，但在疾病早期治療能顯著改善預后[3]，因此對MM的早期診斷顯得尤為重要。血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)作為人體內急性時相反應蛋白，在體內鐵缺乏及超負荷時，其水平都有明顯改變。近年研究發現，許多惡性腫瘤可以合成和分泌SF，使SF的濃度增高，因此常作為腫瘤標志物用于腫瘤的診斷和療效觀察[4]。SF在急性粒細胞白血病、骨髓異常增生綜合征和惡性淋巴瘤等疾病中的水平已有學者進行檢測和報道。近年來，大量研究提示SF水平與MM患者的預后有一定關系[5-8]。但MM患者SF水平的研究和報道較少。本研究旨在探討MM患者血清SF水平的變化規律及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇同濟大學附屬第十人民醫院血液科2016-01至2018-06初治MM患者的32例。排除引起鐵蛋白升高的其他因素，包括缺鐵性貧血、反復輸血、其他血液腫瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征)、其他實體腫瘤、肝病、心腦血管疾病(冠心病、慢性心力衰竭、急性腦卒中、肺心病急性期)、糖尿病及HIV等可引起SF變化的伴隨疾病。其中男14例，女18例；年齡30～80歲，平均(64.06±10.66)歲；分型為IgG型12例(37.50%)，IgA型8例 (25%)，IgD型1例 (3.13%)，κ輕鏈型2例(6.25%)，λ 輕鏈型3例(9.37%)，未分型6例(18.75%)；按照國際分期體系(ISS)臨床分期，Ⅰ期5例(15.63%)，Ⅱ期7例(21.87%)，Ⅲ期20例(62.5%)。患者均符合國際骨髓瘤工作組(IMWG)診斷標準。選取39例健康志愿者作為對照組，平均年齡(58.33±9.04)歲，其中男29例，女10例。MM組與對照組患者在年齡、性別上差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 檢測方法 SF采用羅氏公司提供的化學發光法原裝配套試劑，在羅氏411電化學發光全自動免疫分析儀上檢測。β2-MG和LDH采用羅氏公司提供的酶法試劑盒，以免疫投射比濁法采用羅氏701全自動生化分析儀進行檢測。

1.3 觀察指標 收集患者及健康志愿者清晨空腹外周血清4 ml，分裝離心5 min后及時檢測SF、β2-MG和LDH水平。

2 結 果

2.1 兩組SF對比 MM組SF(546.60±427.66)ng/ml明顯高于對照組(231.20±111.70)ng/ml，差異有統計學意義(t=4.06，P=0.000)。

2.2 SF的診斷價值 圖1可見，MM組SF的AUC為0.75，與AUC=0.5比較，差異有統計學意義(P=0.000，95%置信區間：0.627～0.873)。

圖1 多發性骨髓瘤組鐵蛋白的ROC曲線

2.3 MM組各檢測指標間的相關性 32例MM患者經過169人次住院治療，定期化療前SF與β2-MG有正相關關系(r=0.714，P<0.01，圖2)；SF水平與LDH水平無明顯相關關系(r=0.059，P>0.05，圖3)。

2.4 SF水平在不同分期中的比較 MM患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期SF依次為(232.54±129.04)ng/ml、(274.45±271.65)ng/ml、(720.37±431.94)ng/ml，其中，Ⅰ期與Ⅱ期比較無統計學差異，Ⅰ期、Ⅱ期與Ⅲ期均有統計學差異(P=0.014，P=0.011)。

圖2 多發性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應血清

圖3 多發性骨髓瘤患者血清鐵蛋白與相應血清

3 討 論

MM是以惡性漿細胞增殖為特征的惡性腫瘤，占每年腫瘤新發病例的1%[9]。2008年我國制定了《中國多發性骨髓瘤診治指南》，經過多年的改進，診斷率逐步提高，但是MM患者發病隱匿，易伴隨其他系統臨床體征，患者首診時很難確診為MM[10]，因此通過一些相關指標的檢測，作為診斷MM的輔助指標具有極為重要的臨床意義。

SF作為一種糖蛋白，主要由蛋白殼與鐵核組成。SF是體內鐵的主要貯存場所，分布于全身各組織，主要存在于骨髓及肝、脾等網狀內皮系統中，具有重要的生理功能，參與細胞代謝、增殖和免疫調控等多種病理生理過程。SF對體內鐵的轉運和鐵代謝調節具有重要作用[11]。臨床研究發現，SF與腫瘤的發生、發展有一定的相關性，多種腫瘤患者癌組織SF均明顯高于癌旁組織。因為鐵是DNA合成酶和細胞增殖的關鍵因子。鐵超載可通過促進氧化反應，引起DNA損傷以促進腫瘤發生[12]。腫瘤細胞中鐵超載可能是由于細胞發生損傷引起SF釋放增多所致。

國內外大量研究已證實，腫瘤組織可以合成與分泌SF，在惡性腫瘤患者中SF均有不同程度升高且與病情進展有關[13]。SF水平升高可見于胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病等多種惡性腫瘤中[14-16]。因此，SF可作為腫瘤診斷的輔助指標[17]。有些學者認為SF在臨床上可用于某些血液病的診斷與鑒別診斷[18]。彭又生等[19]通過對30例MM組與30例健康組比較發現，SF對于MM的輔助診斷有一定參考價值。本研究的結果顯示，MM組患者的SF水平明顯高于對照組。進一步，采用ROC分析提示SF對于MM診斷有一定的臨床意義。MM中SF水平升高可能與在腫瘤發生過程中鐵利用率低有關。另外，與正常細胞比較，一些腫瘤細胞SF的成分發生變化，如SF中的含鐵量降低，鐵蛋白重鏈的表達發生改變[20-22]。以及一些致癌基因能夠調節SF的合成，導致腫瘤患者的SF濃度發生變化。

β2-MG 為小分子球蛋白，屬于細胞膜上完整組織相容性抗原 HLA 的一部分，存在于所有有核細胞表面，特別是淋巴細胞和腫瘤細胞[23]。在MM患者中，因腫瘤細胞增殖快，血清β2-MG產生增加，升高程度與腫瘤的增殖程度相關。血清β2-MG作為MM在ISS分期中的指標之一，可以反映MM患者腫瘤負荷，是MM的獨立的預后指標[24]。通過記錄32例患者初診及跟蹤這些患者多次定期化療前169人次的SF、β2-MG、LDH水平，并進行相關性比較發現，SF與β2-MG有顯著正相關關系，而與LDH無明顯相關關系。提示SF可能與MM腫瘤負荷有關。進一步研究發現，Ⅲ期MM患者中SF明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期MM患者，差異具有統計學意義。提示SF水平能反映MM的腫瘤負荷，SF結合β2-MG對MM患者分期和預后判斷有重要價值。

綜上所述，MM患者較健康志愿者SF水平明顯升高，SF對于MM的輔助診斷有一定的參考價值，SF與血清β2-MG呈明顯的正相關，SF可能與MM腫瘤負荷有關，SF結合β2-MG對MM患者分期和預后判斷有重要價值。