胃癌伴有腹主動脈旁淋巴結轉移的術前新輔助化療

倪 鵬，那 迪

中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤外科，沈陽 110001

那迪：副教授、副主任醫師、碩士生導師。熟練掌握各種胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤、體表腫瘤的外科診療工作，尤其在胃癌、大腸癌的早期診斷和綜合治療方面有獨到的見解。科研方向為胃腸癌腹膜轉移機制及術后消化功能紊亂的診治。參與國家自然科學基金項目10項，主持國家青年自然科學基金1項，遼寧省自然科學基金1項。參與課題獲中國抗癌協會科技進步一等獎1項，遼寧省科技進步二等獎1項。目前擔任中華醫學會腫瘤學分會轉化學組(籌)組員，中國抗癌協會胃癌、結直腸癌專業委員會成員，中國醫藥教育協會腹部腫瘤專業委員，遼寧省藥品目錄評審專家。以第一作者在國內外期刊發表論文十余篇，多篇被SCI收錄。

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，70%的胃癌患者來自亞洲，而中國患者占將近1/2[1-2]，在我國，胃癌誘發的死亡率高居第2位。盡管行根治性切除，仍有大部分胃癌患者死于復發和轉移。淋巴結轉移是胃癌常見的轉移方式，因此，對于淋巴結轉移的患者，淋巴結清掃的范圍對患者術后的預后及生存非常重要。目前，D2淋巴結清掃是全世界范圍內進展期胃癌的標準術式。研究者對于是否應該擴大清除腹主動脈旁淋巴結已進行了較多的臨床研究，目前國內外仍存在較大爭議。在行腹主動脈旁淋巴結清掃的患者，經術后病理判定腹主動脈旁淋巴結轉移的發生率為14%～32%[3-6]；在胃癌根治術后復發的患者中，約24.9%合并了腹主動脈旁淋巴結轉移[4]。

1 腹主動脈旁淋巴結處理的歷史

腹主動脈旁淋巴結(Paraaortic lymph node，PALN)是No.16淋巴結，在日本《胃癌處理規約》(第12版)中對PALN進行了設定劃分，在腹主動脈膈肌孔到腹主動脈分叉之間，分別以腹腔動脈干、左腎靜脈、腸系膜下動脈為分界劃分為No.16 a1、a2、b1、b2 4個亞組。《胃癌處理規約》(第12版)同時在D2、D3根治術的基礎上追加腹主動脈旁淋巴結清掃(Paraaortic node dissection，PAND)，為胃癌的擴大淋巴結清掃，并且將其定義為D4。然而，日本JCOG9501試驗認為預防性PAND沒有臨床價值[7]，結果顯示，行D2淋巴結清掃+預防性PAND和單純進行D2淋巴結清掃的胃癌患者的5年生存率分別為70.3%和69.2%，5年無復發生存率分別為61.7%和62.6%，結果顯示，兩種治療方案的生存優勢差異無統計學意義；而行D2+預防性PAND與單純行D2相比，手術時間平均延長63 min，失血量平均增加230 ml[8]。該研究否定了預防性PAND的臨床價值。此外，韓國、日本和中國合作的EASOG研究同樣認為，預防性PAND在局部晚期胃癌根治性清掃中沒有臨床價值。以上述研究為依據，日本《胃癌處理規約》第13版中做出修訂：將No.16a2/b1視為N3，將No.16a1/b2視為遠隔轉移。在日本《胃癌治療指南》第3版中，同樣將PALN轉移歸為M1，采用以化療為主的系統治療作為相應的治療方案。國際抗癌聯盟(UICC)胃癌指南第7版顯示，伴有PALN轉移的晚期胃癌均為遠處轉移的一種形式，不推薦先手術再化療，建議采取化療優先的策略[9]。

針對伴有PALN轉移的胃癌患者，在部分回顧性臨床研究中發現，進行了PAND后的5年生存率為16%～21%[10-11]，然而其他Ⅳ期胃癌患者的5年生存率卻只有4%～8%[12-13]，由此可見，對于一部分伴有PALN的胃癌患者來說，行PAND可以帶來生存獲益。日本《胃癌治療指南》第4版中的重要修訂中，對治療性PAND的臨床價值做出了肯定，認為在沒有其他部位的遠處轉移時，對于僅局限于No.16 a2、No.16 b1的PALN轉移患者來說，D2淋巴結清掃+治療性PAND可以為其帶來生存獲益。隨著晚期胃癌術前新輔助治療的崛起，研究發現，綜合化療聯合手術可能為部分患者帶來生存獲益[14]，其中日本腫瘤治療學組(JCOG0405)研究發現，伴有PALN轉移的胃癌患者經過新輔助化療后，R0切除率達到82%，5年生存率達到53%。結合日本腫瘤治療學組(JCOG000l、JCOG0405)的研究結果，對于臨床診斷為伴有PALN轉移的胃癌患者，在通過術前強化化療的前提下，可以進行治療性PAND的綜合治療策略[14-15]。

2018年3月“第90屆日本胃癌學會年會”上提出，在沒有其他遠處部位轉移的前提下，局限于No.16 a2/b1淋巴結且排除其他無法根治因素時，推薦做新輔助化療+D2+PAND。

2 腹主動脈旁淋巴結的處理現狀

目前，D2淋巴結清掃是全世界范圍內進展期胃癌的標準術式，對于是否應該擴大清除腹主動脈旁淋巴結，日本多臨床中心發現，160例行D2淋巴結清掃+ PAND的患者與單純D2清掃相比，對進展期胃癌患者無明顯生存獲益[16]。涵蓋24家日本診療中心的JCOG-9501實驗是預防性No.16淋巴結清掃的經典研究，并納入美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南中，研究結果表明，預防性No.16淋巴結清掃沒有臨床意義[7]，治療性No.16淋巴結清掃目前仍有爭議。

日本胃癌學會對胃癌診治中心進行較大范圍的調查研究發現，仍堅持預防性PAND的胃癌診治中心僅占6%(6/105)，然而，如果術前影像學資料提示存在PALN轉移，那么常規進行PAND的胃癌診治中心占74%，多達77個，而不進行PAND的僅占19%[17]。調查結果顯示，對于伴有PALN轉移的胃癌患者，在術前新輔助化療有效的前提下，大部分日本的胃癌診治中心均提倡施行PAND。伴有PALN轉移的胃癌患者，No.16淋巴結清掃指征：無其他無法根治因素時，僅局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴結轉移。因此，擬行No.16淋巴結清掃的胃癌患者必須進行充分的術前評估及術前分期，經過MDT討論決定個體化治療方案。首先，必須要保證患者對手術的耐受能力；其次是根據影像學檢查，評估是否合并遠處轉移以及腹主動脈旁淋巴結是否腫大。No.16淋巴結清掃并不增加手術并發癥發生率，但由于清掃腹主動脈旁淋巴結范圍較大，周圍組織及血管交錯復雜，因此，要求術者具有豐富的D2淋巴結清掃和擴大淋巴結清掃經驗。日本腫瘤治療學組JCOG-0405的研究結果顯示，對于伴有PALN轉移的胃癌患者，接受新輔助化療后，R0切除率達82%，臨床有效率為65%[14]。目前，新輔助化療+D2+PAND為胃癌患者合并腹主動脈旁淋巴結轉移的最佳治療模式。

3 胃癌伴有No.16淋巴結轉移的新輔助化療方案

目前，研究者認為，胃癌伴有腹主動脈旁淋巴結轉移應該進行術前新輔助化療+D2+PAND，因此，加入最佳的新輔助化療方案非常重要。為了選出最佳的化療方案，日本腫瘤治療學組(JCOG)對伴有淋巴結轉移的胃癌患者進行了一系列關于評估新輔助化療方案的研究，JCOG研究者將其命名為“bulky N2/N3”。bulky N2/N3的定義為患者必須具備以下內容中的1項：①在肝總動脈旁、胃左動脈旁、脾動脈旁或腹腔動脈旁淋巴結中(淋巴結第7、8、9、11組)有1個以上的淋巴結> 3 cm (bulky N2)；②在同一區域至少有連續3個淋巴結> 1.5 cm (bulky N2)；③在No.16 a2/b1組淋巴結區域中有>1 cm的腫大轉移淋巴結(bulky N3)。日本腫瘤治療學組(JCOG)對符合該要求的患者進行術前新輔助化療+D2+PAND，該研究主要對以下3種化療方案進行評估。

3.1 伊立替康(CPT-11)聯合順鉑(CDDP) 伊立替康為喜樹堿的半合成衍生物，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑。其主要通過肝臟代謝，少部分在腫瘤內羧酯酶代謝，轉化為活性代謝產物 SN-38。拓撲異構酶Ⅰ是保證DNA能夠連續復制的關鍵酶，伊立替康及其活性代謝產物SN-38能夠與拓撲異構酶Ⅰ和DNA 牢固結合，形成復合物，使得拓撲異構酶Ⅰ不能對DNA缺口進行修復，造成DNA不可逆性的斷裂，使DNA雙鏈結構解旋，從而引起細胞死亡。伊立替康是細胞周期S特異性藥物，無論在增生或靜止的腫瘤細胞中，拓撲異構酶的含量均增高，所以，伊立替康對生長緩慢或迅速的腫瘤細胞均具有很強的殺傷作用[18]。順鉑是細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，由于腫瘤細胞對細胞毒性比正常細胞更為敏感，所以能夠更加有效地抑制DNA復制，造成細胞結構損傷。順鉑具有很強的廣譜抗癌作用，與伊立替康聯合使用可以起到協同殺死腫瘤細胞的作用。

治療方法：伊立替康(70 mg/m2)第1、15天靜脈輸注，順鉑(80 mg/m2)在第1天進行靜脈輸注，進行2～3個周期。

3.2 替吉奧(S-1)聯合順鉑(CDDP) 近年來，以5-FU為基礎的聯合化療方案逐漸成為治療晚期胃癌的常用方案。5-FU能夠被體內的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)快速降解而導致失活，影響治療效果，然而，患者體內的腫瘤組織和正常器官都可以產生二氫嘧啶脫氫酶，此外，5-FU的半衰期很短，具有很明顯的時間依賴性，因此，要想維持體內藥物的有效濃度就需要持續靜注，而后者又加大了發生中心靜脈導管合并癥的風險，因此，以5-氟尿嘧啶為基礎的聯合化療的療效和安全性均不符合預期值[19]。5-氟尿嘧啶衍生物替吉奧可以很好地解決療效和安全性問題。替吉奧是以替加氟(FT)為主體，按照一定比例加入吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)組成的氟尿嘧啶類口服抗癌劑。其中，替加氟是5-FU的前體藥物，患者服藥后替加氟能夠在體內緩慢轉變為5-氟尿嘧啶，進而起到抗腫瘤作用；吉美嘧啶(CDHP)能夠抑制組織內的二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-FU分解代謝，使半衰期長達12 h，延長了藥物對腫瘤細胞的作用時間，有效解決了5-FU時間依賴性較高和療效較差的難題；而奧替拉西鉀(OXO)口服后主要分布于小腸，通過特異性地抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶的活性，阻斷氟尿嘧啶磷酸化，使氟尿嘧啶的磷酸化產物減少，進而減輕消化道不良反應[20]。由于替吉奧在體內具有較長的存留時間及對消化道黏膜刺激性較低的特性，使得替吉奧的抗腫瘤作用增強、胃腸道反應明顯降低。順鉑與替吉奧聯合使用，加強了對腫瘤細胞的殺傷效果，起到協同作用。

治療方法：S-1 2次/d，服藥3周，4周為1個周期。根據患者體表面積計算所用S-1的劑量如下：<1.25 m2，40 mg；1.25～1.5 m2，50 mg；>1.5 m2，60 mg。順鉑是靜脈給藥，在每個周期的第8天輸注60 mg/m2。如果順鉑的使用延遲超過了7 d，則在第22～28天給藥(或第29～35天)[14]。

3.3 DCS：替吉奧(S-1)聯合順鉑(CDDP)聯合多西他賽(Docetaxel) 多西他賽屬于紫杉烷類化療藥物，是從紫杉葉中將前體物提取經過半合成而得到，可以與細胞微管的β位點特異結合，促進微管蛋白聚合和抑制微管蛋白解聚，形成穩定的無正常功能的微管束，達到了抑制腫瘤細胞分化和增殖的作用，阻斷細胞有絲分裂M期，從而對腫瘤細胞進行殺傷。此外，有研究認為，多西他賽等紫杉醇藥物可以通過抑制腫瘤血管的形成，誘導腫瘤細胞凋亡，并且與氟尿嘧啶類及鉑類等藥物聯合用藥時，無交叉耐藥，具有低毒性和高效性。在進展期胃癌的治療中，多西他賽一線治療的有效率為15%～20%，二線治療的有效率為18%～24%，在晚期胃癌的治療中，多西他賽的應用獲得了較高的緩解率和較長的DFS[21]。

治療方法：具體化療方案為S-1 40 mg/m2，2次/d，服藥2周；每個周期的第1天分別靜脈滴注多西他賽40 mg/m2，順鉑60 mg/m2，每28天為1個周期，聯合用藥2～3個周期[22]。在化療過程中應常規使用止吐藥物，以減少患者不適，如出現骨髓抑制等不良反應，根據病情需要，應使用升白細胞和升血小板藥物，給予對癥處理，定期檢查心電圖，記錄血常規、肝腎功能及化療后的不良反應。三種方案的比較見表1。

由表1可知，JCOG0001研究了伊立替康和順鉑(CDDP)的組合方案，這是日本當時最有效的化療方案。該方案一直是最有可能成為治療轉移性胃癌的最佳方案。在每個用藥周期后，通過CT和內窺鏡檢查來評估。如果在用藥第1、第2個周期后觀察到反應，第3個周期由外科醫生自行決定，通過是否能夠進一步縮小腫大的淋巴結來預計下個周期的化療是否有助于后續手術。在該研究的治療過程中，出現了3例治療相關性死亡，此時，TRD率將達到5%。按照實驗前設定的停止規則，當TRD達5%時，則停止繼續實驗。盡管如此，臨床反應率為56%，R0切除率為65%，仍然高于預期的實驗結果。雖然伊立替康聯合順鉑的方案得到了有效的實驗結果，但由于該實驗引起了安全問題，TRD率超過了早期停止規則的閾值，因此CPT-11/CDDP方案并沒有繼續進行。然后，JCOG繼續進行了第2階段的試驗，以R0切除率為新的主要終點(JCOG0405)，在晚期或有轉移的患者中觀察S-1、CDDP的效果。前期試驗中，其反應率為76%，且較為安全。最終結果顯示，相同的S-1/CDDP組合比單獨使用S-1更有效，在晚期或轉移性胃癌試驗中，中位生存時間為創紀錄的13個月，之后日本將其確立為標準的治療方案。在JCOG0405中，預期的R0切除率為65%，而實際R0切除率為88%，臨床反應率為65%，沒有觀察到TRD，不良反應輕微，為新輔助化療帶來了新的希望。

表1 伴有bulky N2/N3胃癌新輔助化療的JCOG試驗總結

對于S-1/CDDP組合，目前，通常在每個化療周期的第22～28天行影像學檢查和檢測腫瘤標記物來評估療效。在沒有腫瘤明顯進展或其他無法繼續治療的情況下，應該至少用藥2個周期。用藥2個周期后評估R0切除的可行性，如果認為可以R0切除，那么可在最后一次服用S-1的56 d內進行手術；如果腫瘤在第2個周期后有縮小，但R0切除有困難，則可以進行第3個周期化療后再評估；如果腫瘤沒有縮小，且R0切除有困難，則應該停止目前的治療。有研究表明，DCS方案可行，但是沒有顯示足夠的有效率，結合日本研究(表1)，術前CDDP和S-1治療仍是最安全有效的化療方案[22]。對于局部晚期胃癌的患者，DCS新輔助化療方案具有很高的緩解率、分期降級率及R0切除率，三藥聯合的化療方案具有很強的功效，但是關于伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌的效果，目前還缺少足夠的數據支持。JCOG1002研究在行DCS術前新輔助化療、R0切除后，給予S-1化療1年，目前的結論為術前DCS方案是可行的，但沒有顯示足夠的功效，在得到該方案長期總生存率之前，仍認為S-1聯合CDDP為目前標準的新輔助化療方案。

4 結語

在無其他遠處部位轉移的前提下，局限于No.16 a2、No.16 b1淋巴結且排除其他無法根治因素時，推薦采用新輔助化療+D2+PAND。新輔助化療可以使腫瘤降期，增加R0手術機會。結合日本的JCOG實驗，目前認為CPT-11聯合CDDP方案的TRD超過了規則閾值的5%，實驗中止，暫不推薦使用。CDDP+S-1是暫定的標準新輔助化療方案，其手術后5年生存率達到53%，而相對于DCS方案，其具有更廣闊的前景，也有待深入研究。除了常用的一線化療方案外，在胃癌研究領域，目前還有其他比較熱門的藥物，如靶向藥物(曲妥珠單抗等)、免疫療法藥物[程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑]等，都有希望在將來大幅度提高化療的顯效率及R0切除率，改善預后，延長胃癌患者的生存期。但目前相關的研究仍在臨床試驗階段。