噻托溴銨聯合糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

厲旭光，蓋 磊，周紅瑜，馬紅映，張 筠

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見的一種慢性疾病，主要特征為不完全可逆氣流受限，患病率、死亡率極高。研究表明，COPD不僅通過影響肺部功能導致呼吸能力下降，而且可誘發全身炎癥，若不能及時處理，則會降低甚至喪失勞動能力，最終引起多種并發癥(如呼吸衰竭、肺心病等)，導致死亡[1-2]。COPD具體病理改變為炎癥反應使肺血管、肺組織受損，削弱肺部功能，因此，該病治療主要目的在于提高肺功能水平。糖皮質激素是治療COPD的常規藥物，能減輕氣道炎癥，對炎性滲出有抑制作用，但既往研究顯示，其單用時療效欠佳[3]。噻托溴銨屬抗膽堿能藥，研究證實，該藥對受損肺組織有修復作用，且具備長效、安全等特點[4]。鑒于此，本研究納入126例COPD患者為研究對象，分析噻托溴銨聯合糖皮質激素的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2015年1月至2017年1月收治的COPD患者126例。按照隨機數字表分為對照組(63例)和觀察組(63例)。對照組男34例，女29例；年齡42～74歲，平均(59.24±12.15)歲；病程2～12年，平均(6.93±2.16)年；體重指數20～23 kg/m2，平均(21.95±1.24)kg/m2；病情分度：輕度32例、中度26例、重度5例；舒張壓73～89 mmHg，平均(82.87±5.72)mmHg；收縮壓110～129 mmHg，平均(120.64±6.34)mmHg。觀察組男37例，女26例；年齡40～75歲，平均(59.63±11.15)歲；病程2～10年，平均(6.42±2.07)年；體重指數20～24 kg/m2，平均(21.78±1.05)kg/m2；病情分度：輕度34例、中度27例、重度2例；舒張壓70～88 mmHg，平均(80.63±4.61)mmHg；收縮壓108～127 mmHg，平均(118.42±7.76)mmHg。研究方案經倫理委員會通過，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]中的診斷標準，有呼吸困難、咳痰等表現，經肺功能檢查確診；②近3個月內無糖皮質激素使用史；③近1個月內無抗膽堿能藥應用史；④對研究藥物無禁忌；⑤意識清醒，認知功能良好；⑥處于穩定期；⑦知情同意。排除標準：①妊娠期、哺乳期女性；②既往有藥物依賴史、酗酒史；③合并心衰、冠心病等心臟損害；④肝、腎、腦等重要臟器損害；⑤合并肺結核、支氣管哮喘等呼吸系統疾?。虎藜韧芯裾系K、心理障礙史；⑦合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 兩組均從入院當日開始給藥。對照組采用丙酸氟替卡松(葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字：H20010388)霧化吸入治療，每次給藥劑量為1～1.5 ml，每次治療時間以16～20 min為宜，分別于早、晚吸入，bid，治療3個月。觀察組在對照組基礎上加用噻托溴銨粉霧劑(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20060454)，給藥劑量為18 μg，于每晚睡前吸入，qd，治療3個月。

1.4 觀察指標 ①臨床療效：在治療3個月后，參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]，將治療效果分為顯效(呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀基本消失，肺部濕啰音消失)、有效(臨床癥狀減輕，肺部啰音減少)、無效(患者癥狀較治療前無明顯變化)3個標準，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②細胞因子：分別于治療前及治療3個月后，取4 ml空腹靜脈血，并將血樣本置于試管內，以3 000 r/min轉速離心10 min，分離血清，存放于-70 ℃冰箱內待測。利用全自動生化分析儀(Aeroset型,美國)測定白介素-6(IL-6，酶法)、IL-32(雙抗體夾心法)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1，雙抗體夾心法)、趨化因子18(CCL18，酶法)，試劑盒均購自北京奧維亞生物。③肺部功能：分別在治療前、治療3個月后采用肺功能測定儀(Spirodoc型,意大利)檢測第1秒呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)，并計算FEV1/FVC、FEV1占預計值%。④用藥安全性：觀察兩組治療期間不良反應發生率，包括聲音嘶啞、惡心、嘔吐、口干。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效34例(53.97%)、有效27例(42.86%)、無效2例(3.17%)，總有效率為96.83%。對照組顯效31例(49.21%)、有效23例(36.51%)、無效9例(14.29%)，總有效率為85.71%。觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.881，P=0.027)。

2.2 兩組治療前后細胞因子水平變化比較 兩組治療前各細胞因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組各細胞因子水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后的MCP-1、CCL18低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組IL-6、IL-32水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 兩組治療前后肺部功能指標比較 兩組治療前的各項肺功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1占預計值%、IC均顯著高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%、IC均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后細胞因子變化水平比較

表2 兩組治療前后肺部功能水平比較

2.4 兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率為7.94%，對照組為6.35%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均為輕度不良反應，對藥物耐受性良好，未引起嚴重不良事件，兩組出現不良反應的患者癥狀在1～3 d內自行消失。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較(例，%)

3 討論

COPD在中老年人群中患病率高，該病主要危險因素包括肺發育、營養、過敏、遺傳等，在該病進展過程中有多種炎癥介質參與，導致氣道炎癥加重，損害肺組織，影響肺部功能。近年來，隨著臨床對COPD研究的深入，研究者對該病的治療也有了進一步的認知。研究表明，噻托溴銨是支氣管擴張劑，能緩解氣道阻塞，且對神經性黏液分泌有促進作用[6]。目前，該藥在支氣管哮喘治療中應用廣泛，韓忠等[7]研究發現，噻托溴銨可選擇性作用于M1、M3受體，具有擴張支氣管的功效，有利于呼吸功能、肺部功能的提升。黃有環等[8]研究發現，噻托溴銨可糾正肺過度充氣，對肺通氣功能有改善作用。上述研究結果均提示噻托溴銨可能具有改善肺部功能的作用，為本研究提供了理論依據。

本研究發現，治療3個月后，觀察組MCP-1、CCL18水平改善效果優于對照組。MCP-1是CC家族的一員，已有研究證實，MCP-1表達變化與COPD、動脈硬化等相關，其對受損上皮細胞具有良好的修復作用[9]。CCL18是CC族趨化因子，郭海燕等[10]研究表明，在肺泡巨噬細胞中可見CCL18表達，該細胞因子分泌源以抗原提呈細胞為主，此外，其分泌源還包括嗜酸性粒細胞、單核細胞等，當肺組織出現炎癥時，CCL18呈高表達。本研究中觀察組MCP-1、CCL18的顯著下調表明噻托溴銨與糖皮質激素聯用對肺組織炎癥改善效果更好。丙酸氟替卡松對多種炎癥因子上調存在抑制作用，能促使β2受體敏感度增強，改善全身炎癥[11]。噻托溴銨則能促進氣道松弛，減輕排痰難度，減少痰液量[12]。將噻托溴銨與丙酸氟替卡松聯用，可使兩藥相互影響，從而進一步下調MCP-1、CCL18水平。

通過對比兩組肺功能水平，可以看出觀察組治療后的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%、IC較對照組明顯增高，提示噻托溴銨聯合丙酸氟替卡松可有效改善肺部功能。單淑香等[13]研究表明，噻托溴銨的支氣管擴張功效非常持久，具有長效、持續的特征，能降低肺部氣體陷閉，糾正肺部功能低下狀態。王峰[14]的研究也證實，噻托溴銨能提高FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標，促進肺功能改善，與本研究結論基本符合。但有研究顯示，噻托溴銨對IC水平無顯著影響[15]，與本研究結論相悖，筆者認為這可能與氣道炎癥、肺部損害程度相關，本研究所納入對象以輕、中度患者居多，重度病例較少，因納入對象病情嚴重度存在差異，可能導致研究結果與既往研究不同。從用藥安全性上看，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，提示噻托溴銨的應用未增加不良反應風險。常春等[16]研究表明，咽喉黏膜、呼吸道對噻托溴銨吸收較少，可減少不良反應，治療安全性高，這點在本研究中也得到證實。

本研究通過比較兩組細胞因子、肺功能及不良反應，證實了噻托溴銨與糖皮質激素聯用的優勢，為COPD治療提供了依據。但本研究也存在局限，如觀察時間較短、納入樣本量少，日后將彌補缺陷進行下一步研究。

綜上所述，噻托溴銨聯合糖皮質激素能提高COPD患者肺功能，用藥安全性高，值得臨床推廣。