重組人粒細胞集落刺激因子對腦出血大鼠炎癥損傷影響研究

劉洋 李祎楠 程莉

摘 要：重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）對腦出血大鼠神經功能保護、周圍區新生血管及腦水腫都有一定作用，為重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療腦出血提供了新思路。

關鍵詞：重組人粒細胞集落刺激因子 腦出血 炎癥損傷

1.腦出血

1.1腦出血是一種發病率高，死亡率和致殘率都較高的疾病。但是，目前并沒有肯定和有效的治療方法，并且，其基礎研究也比較落后。近些年來，對于腦出血的研究有了新進展。豬的中等量腦葉出血后1到7小時灶周只看見血管源性水腫，灶周組織H-MRS研究沒有明顯乳酸峰。大量出血時灶周ADC值升高降低現象并存。波普分析可以發現，無論發病后1小時內還是24小時內都可以看到典型的乳酸雙峰。

1.2腦出血所致腦損傷的病生理機制

腦出血后原發性腦損傷表現較多，包括血腫占位效應和血腫擴大，機械性壓迫周圍組織，顱內壓升高，周圍組織出現低灌注，甚至是導致腦疝的形成。然而繼發性腦損傷是因為凝血因子釋放和機體本身對血腫產生的炎癥的反應造成的。血管破裂后，凝血系統激活，產生大量凝血酶，并且血紅蛋白降解，從而導致炎細胞浸潤入腦內和間質細胞增值，形成腦水腫。神經功能缺損的主要原因是，腦出血24小時內出現血腫周圍的腦組織水腫，并持續約2周時間。

1.3腦出血炎癥

1.3.1炎癥對腦出血的影響

炎癥細胞，最早浸潤到腦出血中的細胞是中性粒細胞，可以產生活性氧自由基，并且釋放促炎蛋白，從而增加血腦屏障的通透性，從而導致腦損傷。2天內凋亡，從而刺激臨近巨噬細胞或者小膠質細胞，使其分泌促炎毒性因子。吞噬作用增強，并釋放多種細胞因子、一氧化氮和其他毒性因子，擁有神經保護作用和神經損傷。

炎癥因子有基質金屬蛋白酶，腦出血等病理情況下激活MMP產生毒性作用。膠原酶導致的腦出血模型中，MMP成分增加。腫瘤壞死因子TNFa主要是通過對星形膠質細胞清除細胞外谷氨酸的抑制，從而增加興奮性毒性，并激活小膠質細胞，促進炎性細胞因子和活性氧中間體產生。

1.3.2炎癥與腦出血的治療

治療一般包括血腫的清除，血壓的控制，抗氧化藥物其中對小膠質細胞及巨噬細胞越來越重視，為腦出血的治療提供潛在靶點。

1.3.3腦出血后的炎癥機制

小膠質細胞是大腦中固有神經元細胞。當其活化時，發生心態和功能變化，并且小膠質細胞內促炎癥蛋白表達上調。腦出血后早期小膠質細胞已經被激活，小膠質細胞很有可能參與早期的炎癥應答。

小膠質細胞活化 腦為無菌器官，炎癥反應很有可能由血腫成分出發。紅細胞、白細胞和血小板，凝血因子，免疫球蛋白是血腫的主要成分。小膠質細胞活化可以通過凝血因子纖維蛋白原促進炎癥趨化因子釋放來完成，并且凝血酶和補體等血腫成分也具有激活小膠質細胞的作用。

1.3.4腦出血后炎性細胞及細胞應答

白細胞：腦出血早期其滲入血腫，其中中性粒細胞最早出現。中性粒細胞滲入與腦出血后急性炎癥有關。中性粒細胞兩天內死亡，其通過刺激小膠質細胞，釋放多種細胞因子、自由基、炎癥趨化因子和某些毒性生物分子，從而加重腦損傷。由此推斷，中性粒細胞早期滲入很有可能加重腦損傷，在腦出血患者血腫周圍有中性粒細胞的聚集。有研究表明，中性粒細胞有兩種表型：其中一種為促炎癥的NE型，另一種抗炎癥的NR型。當其數目超過閾值時，中性粒細胞表現為NR型，由此可見，在卒中和其他的中樞神經系統炎癥中，中性粒細胞的浸潤具有改善預后的功能1。

2.重組人粒細胞集落刺激因子對腦出血炎癥的治療

重組人粒細胞集落刺激因子經過向大腸桿菌植入人G-CSF基因，進而進行重組DNA技術而制成，重組人粒細胞刺激因子是由175個氨基酸組成，并且具有與粒細胞刺激因子相同的氨基酸排列順序和生物活性。在細胞表面存在rhG-CSF的特異性受體，rhG-CSF通過與它結合而發揮自身的作用。重組人粒細胞刺激因子如今被廣泛的應用于臨床實驗中，如在腫瘤化療中的增加中性粒細胞，治療腦出血的水腫以及血管的再生、再生性障礙貧血等。重組人粒細胞集落刺激因子在腦出血方面的應用治療也在不斷的臨床實驗中進行探討。腦出血對神經功能有一定的損傷，雖然腦神經細胞有一定的自我修復能力，能誘導干細胞再生，但是它的自我調節能力有限，它的細胞數量極少，不能對抗大面積的細胞損傷。造血干細胞具有多向分化的潛能，它能在病理條件下分化形成受損腦組織的細胞，但是其作用機制尚不明確，可能和骨髓干細胞能表達相應受體，促進出血區的炎性介質釋放，調控骨髓干細胞的表達2。有研究顯示，重組人粒細胞刺激因子能有效的激活骨髓間充質干細胞，rhG-CSF動員的骨髓間充質干細胞包括造血干細胞和骨髓間充質干細胞。重組人粒細胞刺激因子動員的骨髓間充質干細胞有抗炎作用和前體淋巴的作用，它的抗炎作用在一些動物實驗中已經得到了驗證，使用重組人粒細胞集落刺激因子治療后其炎癥作用有所減退3。

3.展望

由此可見，人類對于重組人粒細胞集落刺激因子的研究正在不斷開展，對其的認識也逐漸深入，其仍存在巨大的研究價值。回顧各個文獻也不難發現，重組人粒細胞集落刺激因子在疾病治療方面存在著不可估量的價值，對于未來人類疾病的治療是一不錯的思路。而關于腦出血的治療方法治療藥品的發現和探索也是符合醫學發展趨勢潮流的。研究重組人粒細胞集落刺激因子對腦出血大鼠炎癥損傷影響，為人類治療腦出血和對重組人粒細胞集落刺激因子的應用提供了新思路。

參考文獻：

[1] 劉娜娜 祝繼原（綜述） 戚基萍 吳鶴（審校）腦出血后的炎癥機制 醫學綜述 2015年5月第二十一卷第十期 1732-1735.

[2] 賈麗君，范佳，劉群 重組人粒細胞集落刺激因子對大鼠腦出血后神經功能損傷的保護，中國老年學雜志，2010年2月 第30卷 513-515.

[3] Zavala F， Abad S， Ezine S， et al. G-CSF therapy of ongoing experimental allergic encephalomyelitis via chemokine- and cytokine-based immune deviation. Immunol.2002，168（4）： 2011-2019.

作者簡介：劉洋（1996.02—），女，河北保定人，學歷：本科，單位：華北理工大學。