維生素K₁在新生兒早期凝血功能異常中的應用研究進展

殷熾龍

【摘要】 維生素K1在新生兒和嬰兒出血性疾病中應用廣泛，而關于維生素K1在新生兒早期凝血功能異常中的運用，我國目前尚無具體統(tǒng)一的方案，關于應用維生素K的劑量、劑型、途徑、方法及時間均有不同的報道。故本文論述了新生兒早期凝血功能異常病理生理、維生素K1作用機制、常用方法、劑量及安全性，以期對新生兒維生素K缺乏出血性疾病，能夠早發(fā)現(xiàn)、早處理，最大程度上降低新生兒病死率。

【關鍵詞】 維生素K1 新生兒 凝血功能異常

[Abstract] Vitamin K1 is widely used in neonatal and infant haemorrhagic diseases. However， there is no specific and unified plan for the application of vitamin K1 in the early coagulation dysfunction of newborn in China. There are different reports on the dosage， dosage form， way， method and time of the application of vitamin K. Therefore， this paper discusses the pathophysiology of the abnormal coagulation function in the early stage of the newborn， the mechanism of action of vitamin K1， the commonly used methods， dosage and safety， in order to find and treat the hemorrhagic diseases of vitamin K deficiency in the newborn as early as possible and reduce the neonatal mortality to the greatest extent.

[Key words] Vitamin K1 Neonatal Coagulation dysfunction

First-authors address： Wuzhou Red Cross Hospital， Wuzhou 543002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.042

預防新生兒維生素K缺乏性出血（VKDB）是新世紀預防醫(yī)學面臨的挑戰(zhàn)。維生素K是一些凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝血蛋白（C和S）合成的必需輔助因子。當維生素K缺乏時，會導致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ這些凝血因子不能羧化，不能結合鈣，不具有凝血活性，因而不能參與凝血過程而致出血[1]。VKDB根據(jù)發(fā)病時間分為3型，早發(fā)型：生后24 h之內，多與母親產(chǎn)前服用干擾維生素K代謝的藥物有關，并且不能通過給新生兒服用維生素K來預防;經(jīng)典型：生后2～7 d發(fā)病，早產(chǎn)兒可遲至生后2周發(fā)病。通過給予新生兒1.0 mg維生素K可以預防經(jīng)典型，文獻[2-3]報道口服或肌內途徑同樣有效;晚發(fā)型：生后8 d發(fā)病，多發(fā)于出生后的2周至2個月。晚發(fā)型更危險，通常會出現(xiàn)顱內出血。因新生兒凝血系統(tǒng)處于低活性狀態(tài)的生理特點，早期凝血功能異常導致的出血性疾病在臨床較為常見，而維生素K缺乏是新生兒、嬰兒出血性疾病的主要因素，肌注維生素K1可有效預防新生兒顱內出血、消化道出血、呼吸道出血等出血相關性疾病。為此，WHO于2013年提出，建議所有新生兒在其出生后均應接受維生素K1預防VKDB。

1 新生兒早期凝血功能異常

新生兒是指從臍帶結扎到出生后28 d內的嬰兒[4]。嬰幼兒期間具有低活性狀態(tài)的凝血系統(tǒng)、較高血細胞比容的生理特點，低活性狀態(tài)的凝血系統(tǒng)會促進血液流動，血液黏度下降，進而導致血液灌注功能改變，常易引起自發(fā)性出血[5]。嬰幼兒自發(fā)性出血，是在新生兒期間其凝血系統(tǒng)內部功能障礙所致的相關出血性疾病，其凝血系統(tǒng)中任一環(huán)節(jié)功能失調，均會觸發(fā)凝血系統(tǒng)功能障礙，導致新生兒出血，甚至殘疾，嚴重情況下可能導致新生兒死亡[6]。

新生兒凝血功能障礙出血性疾病常發(fā)生于早產(chǎn)兒、危重新生兒，由于新生兒的凝血系統(tǒng)發(fā)育本就尚不成熟，加之早產(chǎn)與危重新生兒大部分合并有缺氧、感染、酸中毒等其他病理性應激疾病，更易導致其凝血功能障礙，致使內源性與外源性凝血系統(tǒng)同時啟動，使血液呈高凝狀態(tài)，進而出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進，產(chǎn)生“瀑布效應”而引發(fā)彌漫性血管內凝血（DIC）[7]。臨床研究證實，在危重癥新生兒發(fā)展為多器官功能衰竭（MOF）的過程中，凝血系統(tǒng)功能異常是關鍵因素之一[8]。此外，新生兒血管壁較脆弱，加之凝血系統(tǒng)活性低下，當血流動力學改變時，極易發(fā)生顱內出血、肺出血、消化道出血，其中以顱內出血常見，在新生兒時期發(fā)病率高達65%，是造成新生兒殘疾，甚至死亡的重要隱患[9]。

2 維生素K1作用機制

維生素K是2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的總稱[10]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等都需要依賴維生素K在羧化酶催化下，才能轉化成為具有凝血功能的生物活性凝血因子。當維生素K缺乏時，維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白將不能被羧化，只能作為無活性蛋白（維生素K缺乏誘導蛋白，PIVKA）存在而不能發(fā)揮凝血功能，繼而導致凝血系統(tǒng)障礙致使機體發(fā)生出血性疾病[11]。

新生兒幾乎均有維生素K的相對缺乏[12]。新生兒和嬰兒血漿中維生素K濃度生理性低下使其具有發(fā)生顱內出血、肺出血、消化道出血的風險[13]。其常見原因有：（1）維生素K不易透過胎盤屏障，致使嬰兒出生時血中維生素K水平普遍較低;（2）人乳中維生素K含量極少（15 μg/L），遠低于牛奶中含量（60 μg/L），母乳喂養(yǎng)兒發(fā)生VKDB的風險是牛奶喂養(yǎng)兒的15～20倍;（3）維生素K合成依賴腸道菌群，因新生兒出生時腸道清潔，維生素K合成少;（4）嬰兒慢性腹瀉或口服抗生素等均可抑制腸道正常菌群，使維生素K合成不足;（5）嬰兒存在肝膽胰腺、小腸疾病時，均可影響維生素K的合成和腸黏膜對維生素K的吸收;（6）產(chǎn)婦產(chǎn)前應用抗生素、雙香豆素等均可影響維生素K代謝的藥物[14-17]。綜上，新生兒和嬰兒因其生理特點，維生素K濃度低下，喂養(yǎng)不當或相關疾病影響均會造成其血漿濃度更低，從而導致維生素K依賴性的凝血因子合成減少，致使具有發(fā)生嚴重出血的風險。因此，WHO于2013年建議所有新生兒在其出生后均應接受維生素K1預防VKDB[18]。

3 維生素K1常用方法及劑量

許多國家根據(jù)不斷變化的科學知識和統(tǒng)計學上有效的評估方法，多年來已經(jīng)形成了設定微量營養(yǎng)素（包括維生素K）的概念。此外，人們越來越多地認識到提出這種飲食建議的各種應用。維生素K1的劑量運用目前較為混亂，1～10 mg不等[19]。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有新生兒獲得25 mg維生素K即可達到預防出血的效果，而將劑量提高并不能增加療效[20]。目前臨床研究證實，孕婦在產(chǎn)前1～2周口服維生素K1 10 mg/d，或在產(chǎn)前12～24 h肌注或緩慢靜注2 mg，即可有效預防新生兒出血，新生兒宜常規(guī)肌注或緩慢臍靜注維生素K1 0.5 mg，如新生兒已出現(xiàn)出血癥狀，則需緩慢靜注維生素K1 1～2 mg[19]。目前，臨床上比較一致的觀點是在出生時常規(guī)給予早產(chǎn)兒0.5 mg、足月兒1 mg。這樣，即使實際吸收量僅為給藥量的1/10也足可達到生理需要量[21]，通常給藥后在2～4 h后即出現(xiàn)凝血因子水平的升高，24 h內凝血功能可恢復正常。ESPGHAN營養(yǎng)委員會已經(jīng)認識到肌內應用是效率和可靠性最佳的方式，但是聲明可以為健康的非早產(chǎn)新生兒提供口服給藥，根據(jù)其立場文件，建議健康足月兒接受以下預防策略：出生時肌肉注射維生素K1 1 mg;或分別于出生時、生后4～6 d、4～6周口服維生素K1 2 mg（共3次）;或出生時口服維生素K1 2 mg，之后每周口服維生素K1 1 mg，直到出生后3個月[2]。WHO建議早產(chǎn)兒肌內注射0.4 mg/kg，最大不超過1 mg;足月兒單劑量肌內注射1 mg[18]。另外，維生素K1注射液使用說明書明確指出，K1注射液使用一般應采用肌肉注射或皮下注射，特殊情況下才可使用靜脈途徑給藥。

4 維生素K1的安全性

嬰兒早期維生素K缺乏仍然是發(fā)達國家顱內出血的主要原因，其在某些亞洲國家流行率較高的原因也尚未解決。人們普遍認為新生兒需要維生素K加以預防，但任何維生素K預防方案的有效性均需要基于健全的營養(yǎng)原則[22]。維生素K1注射液使用說明書及文獻[23]中記載其發(fā)生的不良反應有局部不良反應（注射部位紅腫、疼痛等）及過敏反應（嚴重時可導致休克、心臟驟停）。另外，有些新生兒還可出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應[23-24]。因臨床上常肌內注射維生素K1，故維生素K1注射后局部不良反應比較常見，局部皮膚不良反應主要有3種表現(xiàn)形式：濕疹樣皮損、局部硬化性斑塊和彌漫性斑丘疹。陸嬌等[25]報道維生素K1致新生兒Nicolau綜合征1例，Nicolau綜合征是極少見的不良反應，但經(jīng)局部對癥治療后可治愈，無后遺癥。Nicolau綜合征是指某些藥物局部注射后出現(xiàn)的少見壞死性皮膚反應，其發(fā)病機制目前尚未明確，可能是注射引起血管痙攣，繼而出現(xiàn)皮膚局部缺血相關的青斑樣皮損。此外，所用藥物或藥物制劑添加成分的直接毒性作用以及局部免疫反應也是其發(fā)生的可能機制。另外，維生素K1并不是補充越多越好[26]，研究發(fā)現(xiàn)，超量補充維生素K1會導致嬰幼兒出現(xiàn)紅疹、皮膚瘙癢等過敏癥狀，嚴重時可導致新生兒肝損傷、溶血性貧血、高膽紅素血癥，甚至出現(xiàn)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)不良反應或中毒癥狀。故在沒有明確需要補充的情況下，絕不能無原則地補充，尤其是超量補充。此外，靜脈短時間大劑量推注可致嬰幼兒休克甚至心跳呼吸驟停，故特殊情況下靜脈用藥需要非常緩慢，不超過1 mg/min。

5 總結與展望

維生素K是保證正常血液凝固的關鍵點，其在新生兒中的水平通常較低，因此必須在分娩后進行適量補充。新生兒的維生素K預防仍然是一個開放的辯論領域，在不同的年份和國家提出了許多類型的方案，有時在同一國家內也會有很大的變異[27-28]。關于最安全的給藥途徑和出生后第一次給藥后的進一步給藥時間，對于足月出生的健康新生兒有著不同方案，但應避免相關不良反應的發(fā)生[29-30]。同樣，隨著關于多種形式維生素K作用的新知識獲得，顯然未來的建議需要考慮其生物利用度的差異。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定同位素技術在未來對葉綠醌和MK相對生物利用度研究中的應用將至關重要[22]。

綜上所述，維生素K1缺乏可導致新生兒多種出血性疾病，影響新生兒的生命健康，甚至導致新生兒傷殘、死亡。故維生素K1缺乏是新生兒和嬰兒面臨的一個嚴重風險，維生素K1對預防新生兒出血性疾病具有重大臨床意義。因此，新生兒科醫(yī)務人員需要詳知肌注維生素K1預防新生兒出血的理論基礎并開展健康教育，從而提升廣大新生兒家屬對肌注維生素K1重要性的認識。總之，維生素K1在新生兒早期凝血功能異常中的應用，從理論和臨床實踐上來看均具有重大意義，且價廉、無毒副作用，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2019-07-23） （本文編輯：姬思雨）