重組人腦利鈉肽聯合左西孟旦對射血分數保留性心力衰竭患者左心室功能的影響

李 靜 高天林 宋 輝

作為各類心血管疾病的終末期改變，心力衰竭常表現為呼吸困難、乏力、體液潴留等癥狀，最終引發肺部淤血、水腫及外周循環障礙[1]，是導致心血管疾病患者猝死最主要的直接原因。心動周期內，心臟充盈與射血過程相輔相成，任一環節受損均可導致心力衰竭，其中臨床將主要由左心舒張充盈功能障礙導致的心力衰竭稱為射血分數保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)，多表現為左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)仍處于正常范圍而同時兼具心力衰竭臨床癥狀。目前臨床主要通過介入術或藥物治療HFPEF，盡管介入術能顯著改善心肌血供并避免心室重構，但術后心源性肺水腫及肺部感染風險較大，預后效果不甚穩定；而藥物治療則主要應用擴血管、抗血栓、調脂、利尿等常規藥物結合正性肌力藥物進行治療，左西孟旦作為非洋地黃類正性肌力藥物，可同時調節心室收縮與舒張功能，減低心臟前后負荷，然而心肌耗氧量劇增，不利于改善遠期預后[2]。重組人腦利鈉肽(human recombinant brain natriuretic peptide，rhBNP)是內源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的合成類似物，已證實治療急性失代償性心力衰竭療效顯著[3]，作為典型的生物制劑，安全性相對較高。基于此，本研究采用rhBNP聯合左西孟旦方案治療HFPEF，探討其治療HFPEF的臨床效果及對左心室功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年12月于陜西省安康市中心醫院接受治療的260例HFPEF患者為受試對象，按照隨機數表分為聯合組與對照組，每組130例。聯合組：男性69例，女性61例；年齡66～85歲，平均(75.35±6.79)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級62例，Ⅲ級51例，Ⅳ級17例；合并高血壓110例，糖尿病43例，冠心病79例。對照組：男性72例，女性58例；年齡67～83歲，平均(75.10±6.18)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級60例，Ⅲ級52例，Ⅳ級18例；合并高血壓113例，糖尿病41例，冠心病83例。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除 納入標準：①臨床癥狀及超聲心動圖檢查結果均符合HFPEF相關診斷標準者[4]；②年齡≤85歲者；③NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者[5]。排除標準：①存在LVEF<50%或其他左室收縮障礙征象者；②診斷為其他病因引起的心肺癥狀者；③合并重度瓣膜病、心包疾病、先天性心臟病、肺源性心臟病、風濕性心臟病等嚴重心臟疾患或腦、肺、肝、腎等臟器嚴重病變者；④伴有心源性休克、血容量不足、活動性感染、腹水或惡性腫瘤者；⑤近期服用過影響指標檢測的藥物者。

1.3 治療方法 所有患者確診后均采取常規治療措施，主要包括輸氧、鎮靜及電解質糾正等常規干預，并予以擴血管、抗血栓、調脂、利尿等常規藥物進行初步治療，靜脈注射左西孟旦注射液(生產企業：成都圣諾生物制藥有限公司，規格12.5 mg/5 mL，國藥準字H20110104)首劑負荷劑量12 μg/kg，10 min靜脈滴注完畢，再以0.1 μg/(kg·min)進行微量泵注，維持1 h未見不良反應后，增加劑量至0.2 μg/(kg·min)，持續泵注23 h。聯合組患者在其基礎上聯合應用凍干重組人腦利鈉肽(生產企業：成都諾迪康生物制藥有限公司，規格：0.5 mg，國藥準字S20050033)首劑負荷劑量1.5 μg/kg，稀釋于生理鹽水中進行靜脈推注，10 min后以7.5 mg/(kg·min)劑量進行微量泵注，1 h后根據患者臨床癥狀緩解情況在7.5～30.0 mg/(kg·min)區間內酌情調整劑量，持續泵注71 h，最后24 h逐步減低劑量直至停用。所有患者治療過程中嚴密觀察生命體征，如出現異狀應及時調整泵注劑量，并采取應對措施，常規治療措施在左西孟旦或rhBNP泵注完畢后仍延續實施，統一于治療3 d后觀察療效。

1.4觀察指標 于治療前及治療3 d后，采用超聲心動圖儀檢測患者舒張早期與末期二尖瓣血流峰值速度比值(E峰/A峰)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)、肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)；讀取心電監護儀連續監測24 h數據中，QRS波時限、平面QRS-T夾角、竇性心博R-R間期標準差(standard deviation of R-R interval of sinus heart beat，SDNN)、R-R間期超出50 ms的搏動次數占比(percentage of beats frequency of R-R interval beyond 50 ms，pNN50)、三角指數(trigonometric index，TI)。

2 結果

2.1 左心室功能指標比較 治療3 d后，兩組患者E峰/A峰均較治療前有所提升，且聯合組高于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者LVEDd、IVPWTd均較治療前有所降低，且聯合組低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血流動力學指標比較 治療3 d后，兩組患者PCWP、MPAP均較低于治療前，且聯合組低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后E峰/A峰、LVEDd、IVPWTd比較

表2 兩組患者治療前后PCWP、MPAP比較

2.3 心電圖參數比較 治療3 d后，兩組患者QRS波時限、平面QRS-T夾角均低于治療前，且聯合組低于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 心率變異性參數比較 治療3 d后，兩組患者SDNN、pNN50、TI均較治療前有所提升，且聯合組高于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后QRS波時限、平面QRS-T夾角比較

2.5 不良反應比較 治療3 d內，聯合組患者發生低血壓8例(6.15%)、室性心動過速2例(1.54%)、頭痛6例(4.61%)、惡心5例(3.85%)，總發生率為16.15%(21/130)；對照組患者發生低血壓6例(4.61%)、頭痛3例(2.31%)、失眠4例(3.08%)，總發生率為10.00%(13/130)。兩組患者不良反應發生率進行比較，差異無統計學意義(χ2=2.166，P=0.141)。

3 討論

HFPEF患者數量接近心力衰竭患者總數的34.1%，在心血管疾病患者中發生率亦可高達56%，患者預后效果總體較差[6]，因此采取及時有效的治療措施已成為心血管內科研究亟待解決的重要課題。

近年研究[7-8]指出，HFPEF充盈受損引起的舒張功能異常往往無法單獨存在，且隨著疾病進展，心臟縱向應變、圓周應變等均可受到連帶損害，故患者左室縱向收縮及中段收縮功能障礙也普遍存在。E峰/A峰<1為左室舒張功能損害主要的心臟彩超征象之一[9]，結合心室壁結構指標能充分反映左心室功能。本研究中，兩組患者治療后左心室功能均得到顯著改善，且聯合組改善效果更佳，表明rhBNP聯合左西孟旦可有效糾正心室重構并優化左室舒張與收縮功能。據相關研究報道，左西孟旦可通過結合肌鈣蛋白氨基末端，強化其與鈣離子形成復合物的化學構象穩定性，并抑制磷酸二酯酶活性，提升細胞內環磷酸腺苷水平，延長肌動蛋白與肌球蛋白重疊時間以增強心肌收縮力度，協調收縮與舒張功能，優化血流動力學。本研究中，兩組患者經過治療血流動力學指標均較治療前有明顯改善，其中聯合組改善程度更充分，提示rhBNP聯合左西孟旦能通過減少心臟前后負荷而不增加心動周期耗氧量，提高行動周期血液輸送效率并減少左室充盈壓，有助于相關癥狀緩解。張穎等[11]得到類似結論，發現在rhBNP聯合之下，可加快左西孟旦對心力衰竭患者水腫消退、心率減慢、咳嗽消失，因此考慮二者藥物作用機制不同故療效可相互疊加。

rh-BNP與內源性BNP作用機制相仿，能提升腎小球濾過率[12]，有助于排鈉利尿；舒張血管平滑肌，擴張外周動靜脈血管，降低血壓；阻礙心肌纖維化與血管平滑肌病理增生，糾正交感神經活性，抵抗冠狀動脈痙攣[13]。有研究[14]指出，代償性心率加快可令舒張期充盈過急，鉀離子瞬時內外流幅度加大而除極、復極時間相對延長，心電圖可出現異常征象。本研究中，聯合組患者治療后心電圖表現及心率變異性參數均得到顯著改善，且改善幅度均大于對照組，表明rhBNP能糾正心血管交感-迷走神經體系失衡，降低HFPEF導致心源性猝死的風險。潘海燕等[15]認為，既往采用的多巴酚丁胺聯合左西孟旦方案僅對年齡≤60歲的心力衰竭患者療效尚佳，而高齡患者常出現心律失常、心悸、頭暈等副作用，采用生物制劑有助于提高患者治療耐受度，能保障理想的療效。本研究得到相似的結論，發現聯合應用rhBNP并未明顯增加HFPEF患者藥物不良反應發生率，從而證實聯合用藥方案安全性良好。

綜上所述，rhBNP聯合左西孟旦可有效改善HFPEF患者左心室功能、血流動力學、心電圖表現及心率變異性，且該方案副作用較少，有較高臨床應用價值。