老年人潛在不適當用藥Beers標準2019修訂版解讀

閆雪蓮，劉曉紅，張波

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院，a 藥劑科，b 老年醫學科，北京 100730)

2019年1月29日，AGS再次更新了老年人潛在不適當用藥Beers標準[1]，新版標準仍然包括5部分內容：老年人潛在不適當用藥、老年人疾病或老年綜合征相關的潛在不適當用藥、老年人慎用藥物、老年人應避免的聯合用藥及需要根據腎功能調整劑量的藥物。與2015版內容相比，新版也進行了藥物的增加、刪減及調整。本文針對2019版中部分調整內容及重點藥物進行解讀，并對如何正確使用Beers標準進行說明。

1 新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant，NOAC)

鑒于胃腸道出血風險，除達比加群酯外，≥75歲靜脈血栓或心房顫動患者也應慎用利伐沙班。與傳統口服抗凝藥華法林相比，NOAC具有藥代動力學穩定、可固定劑量使用、無須頻繁監測凝血功能、與藥物-食物相互作用少等優勢，能夠提高用藥依從性，預防卒中或栓塞性事件的效果不遜于華法林，近年來已經廣泛用于老年患者抗凝治療。但由于老年患者共病及多重用藥普遍，藥代動力學改變，增加了出血風險。Meta分析顯示，≥75歲患者使用達比加群酯150 mg (1天2次)的嚴重出血風險高于華法林，但差異無統計學意義；達比加群酯110 mg (1天2次)組的嚴重出血風險與華法林組相似。然而，達比加群酯150 mg或110 mg(1天2次)的胃腸道出血風險均顯著高于華法林[2]。ROCKET AF研究表明，≥75歲心房顫動患者使用利伐沙班(20 mg ，1天1次或15 mg，1天1次)的胃腸道出血風險顯著高于華法林[3]。一項臺灣研究為亞洲高齡心房顫動患者使用低劑量利伐沙班提供了一定的證據支持，≥85歲心房顫動患者使用低劑量利伐沙班(10 mg，1天1次或15 mg，1天1次)的全因死亡率及心血管疾病死亡率顯著低于華法林，顱內出血及胃腸道出血風險略低于華法林，但差異無統計學意義[4]。針對中國大陸老年患者，仍需要更多高質量研究來評價低劑量NOAC的療效及安全性。為高齡患者選擇抗凝藥物時，建議綜合考慮療效與安全性、患者依從性、服藥可行性(如管飼患者需要將藥物研碎后給藥，達比加群酯膠囊不可打開，而華法林及利伐沙班可以研碎)等多方面因素。

2 阿司匹林用于一級預防

對于≥70歲的老年人，慎用阿司匹林進行心血管疾病及結直腸癌的一級預防。阿司匹林在老年人群中的一級預防地位已經被動搖，ARRIVE研究表明心血管危險評級處于中危級別的中老年人服用阿司匹林一級預防并無顯著獲益。阿司匹林能夠降低首次非致命性心肌梗死的風險，但同時也增加了出血風險。阿司匹林在用于一級預防時，需要仔細權衡獲益和風險、患者偏好、成本等因素，用藥前需要與患者進行充分溝通[5]。

老年人是心腦血管疾病高發人群，有效的二級預防措施極其重要，然而，末期老年患者共病情況普遍，且治療上常存在矛盾，尤其是抗血小板藥物的使用與出血風險。已有調查[6]顯示，末期老年患者因為出血風險高或有活動性出血，抗血小板藥物二級預防使用率僅為52.1%。老年人功能狀態及預期生存期是否也影響抗血小板藥物二級預防使用仍需高質量研究進一步證實。

3 H2受體拮抗劑

鑒于H2受體拮抗劑對癡呆及認知功能受損老年人的危害較小，新版標準將其刪除。癡呆患者的預期生存時間較長，胃食管反流等酸相關癥狀嚴重影響其生活質量，需要長期抑酸治療。自2015版Beers標準開始，一直強調非消化性潰瘍高風險老年人避免長期使用質子泵抑制劑(PPIs)，因其增加難辨梭菌感染及骨質疏松風險，因此H2受體拮抗劑可作為針對癡呆老年患者的胃食管反流等酸相關癥狀的長期有效的抑酸藥物。H2受體拮抗劑有一定的中樞神經不良反應，可與PPIs交替使用。

4 帕金森病患者使用抗精神病藥物

允許帕金森病患者使用喹硫平、氯氮平、阿立哌唑及匹莫范色林(pimavanserin)。新版標準增加了允許使用以上抗精神病藥用于帕金森病患者的循證依據。老年人是帕金森病的高發人群，部分患者常伴有認知功能下降、抑郁、易激惹、幻覺等高級神經中樞障礙癥狀，即所謂帕金森精神癥(PDP)。多巴胺是治療帕金森病的主要神經遞質，而抗精神病藥大多為多巴胺受體拮抗劑，導致病情加重，故大多數抗精神病藥不適用于治療帕金森精神癥。匹莫范色林于2016年經美國FDA批準上市，用于治療帕金森病相關的幻覺和妄想等精神病癥狀，是選擇性靶向5-HT2A受體的反向激動劑，非多巴胺神經遞質類似物，理論上不會影響多巴胺功能。研究表明匹莫范色林及氯氮平較少加重帕金森病情，喹硫平與氯氮平療效相近[7]。匹莫范色林在中國尚未批準上市，而氯氮平有粒細胞減少的風險，可首先考慮喹硫平治療老年PDP患者。

5 慎用可能引起低鈉血癥的藥物

慎用卡馬西平、奧卡西平、利尿劑、米氮平、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環類抗抑郁藥(TCA)及曲馬多。與2015版標準相比，增加了曲馬多，這些藥物可能引起或加重低鈉血癥，用藥期間需監測血鈉水平。老年人由于衰老(攝入減少、腎上腺皮質功能減退等)、疾病(肺部感染、抗利尿激素分泌異常綜合征等)等因素容易導致低鈉血癥，以上藥物使得低鈉原因更加復雜，因此建議查血鈉水平及評估用藥利弊后，再謹慎用藥。

6 心力衰竭用藥

對于射血分數低的心力衰竭患者，避免使用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑；對于無癥狀心力衰竭患者，慎用非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、噻唑烷二酮類及決奈達隆，而對于有癥狀的心力衰竭患者，建議避免使用以上四種藥物。新版標準不再以射血分數作為評估心力衰竭用藥的唯一標準，新增癥狀作為臨床選擇用藥的依據，體現了臨床實用性。

7 華法林的藥物相互作用

鑒于出血風險，避免大環內酯類(阿奇霉素除外)、復方磺胺甲噁唑及環丙沙星與華法林聯合使用。華法林是藥物相互作用版塊中增加最多的藥物，由2015版的華法林+胺碘酮及華法林+NSAIDs增加至其與5種藥物的相互作用。雖然NOAC已廣泛應用，但仍有部分情況不能使用NOAC(如瓣膜性心房顫動)，因此，需要關注華法林的藥物相互作用。有報道顯示華法林與喹諾酮類藥物聯用引起國際標準化比值(INR)異常升高，甚至發生出血事件[8]，喹諾酮類增強華法林抗凝作用的具體機制尚不明確，聯用時需密切監測INR及出血癥狀。華法林是S-型和R-型異構體組成的消旋化合物，S-型異構體是華法林的主要有效成分，主要經細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)、CYP2C9代謝，CYP3A4也參與R-華法林代謝。除阿奇霉素外的大環內酯類(紅霉素、羅紅霉素及克拉霉素)是CYP3A4的強抑制劑，聯合用藥會抑制華法林的代謝，增強抗凝作用。盡管阿奇霉素對CYP3A4影響較小，但仍有合用明顯升高INR的報道[9]，因此，建議合用時監測INR。

8 茶堿的藥物相互作用

與環丙沙星合用增加茶堿中毒的風險，建議避免合用。環丙沙星為CYP1A2抑制劑，茶堿主要經CYP1A2代謝，合用增加茶堿中毒風險。兩種藥物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期為常見的用藥組合[10]，建議選擇其他有效的抗菌藥物，若必需聯合使用，建議密切監測茶堿中毒癥狀及血藥濃度。

9 阿片類的藥物相互作用

與苯二氮卓類、加巴噴丁或普瑞巴林聯合使用增加藥物過量風險，建議避免合用。上述藥物均有鎮靜的不良反應，聯合使用可能增加過度鎮靜的風險。在止痛方案由阿片類向加巴噴丁或普瑞巴林過渡階段及使用加巴噴丁或普瑞巴林來減少阿片類劑量時，這種聯合用藥認為是合理的，但仍需密切監測神經系統癥狀。加巴噴丁及普瑞巴林的治療劑量范圍較大，建議老年人小劑量起始，滴定增至有效劑量，與阿片類藥物合用時，一定控制最小有效劑量。

Beers標準是幫助臨床為老年人合理選擇藥物的工具，而非限制用藥的枷鎖。如何正確使用Beers標準至關重要。根據在老年科病房多年的實踐體會，建議在使用時注意以下幾點[11]：(1)Beers標準中列出的藥物為潛在不適當用藥，而非絕對不適當用藥。選擇藥物前，充分評估患者情況，權衡獲益和風險。某些情況下，Beers標準中的列出藥物也可用于老年人，如其他替代治療藥物為禁忌，或患者已長期適應了Beers標準中涉及的某些藥物，臨床評價效果好，且繼續使用發生不良事件的風險低等情況。部分中國老年人自年輕時便開始長期使用艾司唑侖、地西泮等鎮靜藥物治療失眠，無相關不良反應發生，若強行換用其他類型鎮靜藥，反而可能導致睡眠質量不佳。但針對新發睡眠障礙的老年人，首先應分析原因并首選非藥物治療。(2)仔細閱讀并理解制定每條標準背后的理由及推薦等級。Beers標準中列出的部分藥物為特定情況下的不適當用藥，有些甚至標注了除外條件。同時，Beers標準不一定適用于預期生存期有限的末期老年患者，因為末期患者的藥物治療目標與非末期患者存在一定差異，如Beers標準建議避免使用苯二氮卓類鎮靜藥物，但末期患者尤其是臨終患者的緩和性鎮靜主要使用苯二氮卓類藥物[12]。(3)Beers標準是基于美國上市藥品制定的標準，其他國家使用時不能完全照搬。

綜上所述，優化藥物治療方案需要從藥物、疾病、患者意愿、社會支持系統等多方面綜合考慮，Beers標準為老年人合理選擇藥物提供了重要的依據。建議多方面因素綜合考慮的基礎上，正確使用Beers標準。